9月3日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）曾藝研究組的最新研究成果: “Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinct group of breast cancers”。該研究鑒定了新的三陰性乳腺癌分型標(biāo)記和治療靶點PROCR，為乳腺癌診斷和治療提供了新的理論依據(jù)和實踐方案。

 

        乳腺癌是危害女性健康的第一大惡性腫瘤。其中三陰性 (雌、孕激素受體陰性，生長素受體陰性) 乳腺癌是臨床上最難治愈的乳腺癌，尚沒有靶向治療手段。這類乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，具有發(fā)病年齡早、惡性程度高、器官轉(zhuǎn)移率高、病人5年存活率最低等特點。三陰性乳腺癌不表達激素受體和生長素受體，對于現(xiàn)有的激素或生長素抑制藥物不響應(yīng)，由于沒有特異的分子標(biāo)記物，目前臨床上沒有靶點藥物和針對性的治療方法。這類乳腺癌分化程度低，被認為有可能是從干細胞起源的病變。

 

        曾藝研究組長期從事“成體干細胞與癌癥發(fā)生”研究，前期的工作首次鑒定了小鼠乳腺中存在的多潛能干細胞，其表達protein C receptor (Procr) 標(biāo)記分子（Wang et al, Nature, 2015）。在此基礎(chǔ)上，這項研究進一步考察了PROCR在乳腺癌中的表達與功能。通過對約570例各亞型乳腺癌樣本進行PROCR的免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)了PROCR在TNBC樣本中特異性地高表達。PROCR高表達的病例約占TNBC病人的一半，相比PROCR低表達的病例表現(xiàn)出更差的預(yù)后。并且，遺傳性BRCA1突變引起的TNBC（以往研究發(fā)現(xiàn)這些TNBC起源于管腔上皮細胞的去分化）主要存在于PROCR低表達的病例中。這些證據(jù)提示PROCR高表達的TNBC是一類新的TNBC亞群。利用病人移植瘤（Patient-derived xenograft，PDX）模型，研究人員發(fā)現(xiàn)PROCR陽性細胞富集了這類亞群中的腫瘤干細胞。由于PROCR是細胞膜表面分子，針對該分子設(shè)計的抗體藥物不需要進入細胞內(nèi)就能起作用，是理想的藥物靶點。研究人員通過噬菌體展示，篩選制備了PROCR的具有拮抗能力的人源單克隆抗體。在PROCR高表達的三陰性乳腺癌病人的移植瘤(PDX)模型中，該抗體能夠非常顯著地在小鼠體內(nèi)抑制腫瘤的生長。該抗體（靶向腫瘤干細胞）與化療藥物（殺傷其它腫瘤細胞）聯(lián)用展現(xiàn)了更卓越的腫瘤抑制效果。該研究為三陰性乳腺癌的治療提供了新的思路和臨床前實驗依據(jù)。

 

        這項研究由中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細胞所）曾藝研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏研究組合作完成。生化與細胞所博士后王代松、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副教授胡欣為本文共同第一作者，曾藝研究員和邵志敏教授為該論文的共同通訊作者。感謝生化與細胞所李林研究員、陳劍峰研究員、姜海研究員、葛高翔研究員、李典范研究員等對相關(guān)實驗的指導(dǎo)和大力支持。該工作獲中國科學(xué)院先導(dǎo)項目、國家基金委及上海市科委資助。