8月28日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）胡榮貴研究組的最新研究成果: “Maternal exposure to triclosan constitutes a yet unrecognized risk factor for autism spectrum disorders”。該研究揭示了懷孕或哺乳期的母體接觸日常用品中的抑菌成分三氯生(triclosan)后，三氯生會(huì)進(jìn)入后代體內(nèi)，可能通過抑制其神經(jīng)系統(tǒng)的視黃酸信號(hào)通路，增加其患自閉癥譜系障礙疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

 

        自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥、自閉癥，是一類復(fù)雜的精神疾病，通常伴有重復(fù)刻板行為和社會(huì)交流障礙等癥狀。隨著自閉癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變、人們對(duì)自閉癥認(rèn)識(shí)的加深和診斷技術(shù)的提高，目前世界范圍內(nèi)報(bào)道的自閉癥發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)自閉癥在2-17歲兒童中的發(fā)病率約為1.0%，在美國(guó)甚至達(dá)到了2.5%。自閉癥的病因與遺傳因素和環(huán)境因素都可能有關(guān)系，一般認(rèn)為遺傳因素在短期內(nèi)變化不會(huì)太大，因而環(huán)境因素包括生活方式的改變等被認(rèn)為可能是導(dǎo)致短期內(nèi)自閉癥發(fā)病率升高的主要原因，但是這些環(huán)境因素可能引起自閉癥的作用方式和分子機(jī)制尚不清楚。

 

        胡榮貴研究組長(zhǎng)期從事“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病機(jī)制”研究，2018年發(fā)表的工作（Xu et al, Cell Res, 2018)，首次報(bào)道催化視黃酸代謝中合成部分最關(guān)鍵的限速步驟的視黃醛脫氫酶 (RALDHs/ALDH1As)是泛素連接酶UBE3A的底物。模擬自閉癥病人中經(jīng)常發(fā)生的泛素連接酶UBE3A基因過表達(dá)時(shí)，小鼠腦組織中的視黃酸合成的關(guān)鍵酶視黃醛脫氫酶泛素化水平增加，其酶活性被明顯抑制，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)視黃酸合成受阻，神經(jīng)元電生理活動(dòng)及神經(jīng)突觸的可塑性發(fā)生改變，小鼠也發(fā)生類似自閉癥的行為；而人為補(bǔ)充視黃酸又可以顯著減輕該組小鼠的自閉癥癥狀。在ALDH1A抑制劑雙硫侖誘導(dǎo)的自閉癥模型中，也獲得了類似結(jié)論。文章也由此確立了一定范圍內(nèi)視黃酸信號(hào)異常與自閉癥發(fā)病之間可能的因果關(guān)系。隨后其他實(shí)驗(yàn)室的多項(xiàng)獨(dú)立研究結(jié)果也支持這項(xiàng)機(jī)制性發(fā)現(xiàn)。

 

        三氯生是一種抗菌物質(zhì)，不僅被廣泛用于個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品（比如洗手液、殺菌皂、牙膏等）中，還會(huì)用作醫(yī)療用品、防腐劑等。三氯生由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，相對(duì)穩(wěn)定，在土壤、水中以及生物鏈中的動(dòng)植物里都可以檢測(cè)到。此前曾被發(fā)現(xiàn)三氯生影響內(nèi)分泌系統(tǒng)、增加細(xì)菌耐藥等，三氯生及其衍生物容易表面附著和穿透皮膚，也可能通過食道進(jìn)入體內(nèi)，在人的血液、尿液、乳汁中都能檢測(cè)到三氯生，而且在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位更高的人群中三氯生濃度更高，這與自閉癥在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位更高的家庭里發(fā)病率更高的現(xiàn)象相符，但三氯生與自閉癥之間的聯(lián)系還沒有相關(guān)研究報(bào)道。

 

        視黃酸(retinoic acid, RA)又稱維甲酸，是維生素A代謝的主要產(chǎn)物和體內(nèi)發(fā)揮作用的主要形式。作為重要的信號(hào)分子，視黃酸在神經(jīng)元分化、突觸可塑性調(diào)節(jié)中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，三氯生可以影響大鼠神經(jīng)元的電生理活動(dòng)，阻斷由于神經(jīng)活性阻斷或者視黃酸水平升高引起的突觸連接強(qiáng)度的縮放尺度（synaptic scaling）升高，破壞突觸可塑性，抑制受視黃酸調(diào)控的報(bào)告基因的表達(dá)。在動(dòng)物水平，研究人員采取灌胃的方式，從大鼠懷孕第7.5天至哺乳結(jié)束期間給藥，檢測(cè)子代大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)和接觸溶劑的對(duì)照組相比，接觸三氯生的大鼠后代，表現(xiàn)出自我梳理時(shí)間延長(zhǎng)，社交行為減弱等自閉癥的癥狀。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)子代大鼠腦中視黃酸受體RARα與RARβ的蛋白水平降低。這些結(jié)果提示，三氯生可能通過母鼠的胎盤或乳汁進(jìn)入后代體內(nèi)，抑制其神經(jīng)元的視黃酸信號(hào)通路，破壞突觸可塑性，引起自閉癥的行為表現(xiàn)。

 

        該研究首次發(fā)現(xiàn)通過母嬰途徑傳遞的三氯生可能是自閉癥的致病環(huán)境因素之一，也再次將視黃酸信號(hào)通路受阻與自閉癥發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來。文章最重要的提示之一就是，無(wú)論是未來的藥物、食物還是日用化學(xué)品的安全評(píng)估，都應(yīng)該關(guān)注它們對(duì)使用者甚至子代的精神健康方面的影響。

 

        本研究主要由中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細(xì)胞所）胡榮貴研究組與重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院李廷玉研究組合作完成。生化與細(xì)胞所博士生郝子健、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院博士生吳瓊輝為本文共同第一作者，胡榮貴研究員和李廷玉教授為該論文的共同通訊作者，研究助理李正威等做出重要貢獻(xiàn)。特別感謝生化與細(xì)胞所景乃禾研究員、神經(jīng)所徐華泰研究員、仇子龍研究員等對(duì)神經(jīng)元相關(guān)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)和大力支持。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委“杰出青年基金”、“化學(xué)生物學(xué)重大專項(xiàng)基金”、中國(guó)科學(xué)院“新藥創(chuàng)制”先導(dǎo)計(jì)劃A和“細(xì)胞命運(yùn)決定”先導(dǎo)計(jì)劃B、國(guó)家科技部、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃自閉癥項(xiàng)目的資助，數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、化學(xué)平臺(tái)的大力支持。