7月22日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠利健研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒外科鄭珊教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科紀(jì)元老師、日本筑波大學(xué)醫(yī)學(xué)醫(yī)療系/江蘇大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究院鄭允文教授等合作的研究成果“Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes”。

 

        肝癌，以肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC）為兩種主要類型，早期診斷率僅為30%。理解肝癌早期發(fā)生的分子事件，有助于制定肝癌早期診斷及預(yù)防策略。小鼠和人類肝細(xì)胞在代謝能力和轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)等許多特征上存在差異，使得基因工程小鼠模型難以模擬人類癌癥的發(fā)生。類器官體是一種功能強(qiáng)大的新體系，具有與器官本身類似的固有模式：多細(xì)胞以固有的組織方式共存，形成特定的三維結(jié)構(gòu)，可呈現(xiàn)器官的某些特定結(jié)構(gòu)及功能。近五年來，利用人源類器官模型在體外模擬疾病發(fā)生領(lǐng)域出現(xiàn)了井噴式發(fā)展。

 

        惠利健組的研究人員將直接轉(zhuǎn)分化獲得的人肝細(xì)胞hiHeps自組裝形成肝臟類器官，并向其中分別引入可致HCC（hepatocellular carcinomas，肝細(xì)胞癌）的c-Myc基因和可致ICC（intrahepatic cholangiocarcinomas，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌）的RAS基因，在體外分別模擬人類HCC和ICC的發(fā)生，探索潛在的早期預(yù)防和治療策略。引入致癌基因c-Myc后研究人員發(fā)現(xiàn)，hiHeps自組裝形成的肝臟類器官可在體外逐步呈現(xiàn)HCC的結(jié)構(gòu)和功能，移植入體內(nèi)后可形成肝細(xì)胞癌。電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示c-Myc的引入使得肝類器官中出現(xiàn)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過多的相互作用，改變原有的線粒體裂變和有氧呼吸，促進(jìn)HCC的發(fā)生。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)通過向肝類器官中引入RAS突變基因能夠使hiHeps肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為ICC。RAS誘導(dǎo)的細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)化過程不經(jīng)過肝前體階段，可能是一個(gè)轉(zhuǎn)分化過程。

 

        該研究主要的創(chuàng)新點(diǎn)在于：利用hiHep通過細(xì)胞自我組裝在體外構(gòu)建了人源肝類器官模型，具有排列整齊的肝結(jié)構(gòu)和提高的肝功能，可用于模擬致癌基因?qū)Ω谓M織結(jié)構(gòu)和功能的影響；通過向hiHep肝類器官中引入HCC相關(guān)的致癌因子，可探究其在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用。以c-MYC為例，發(fā)現(xiàn)c-MYC的引入縮短了線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間的距離，并影響其有氧呼吸，誘導(dǎo)HCC的發(fā)生。通過在人源的肝類器官中篩選多個(gè)ICC相關(guān)的致癌因子，證明RAS可誘發(fā)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為ICC。該研究首次在人源模型中證明了肝細(xì)胞可以作為ICC的起源。

 

        該研究提供了在體外研究肝癌發(fā)生發(fā)展的模型，并以c-MYC和RAS為例，探究肝癌起始發(fā)生中出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)和功能的變化并依此探尋肝癌早期預(yù)防的新靶點(diǎn)，為肝癌早期發(fā)生的研究提供新的模型和研究方向。未來，科研工作者可利用此模型，通過相繼引入不同的致癌因子及添加多種微環(huán)境因素，如免疫細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞等，可進(jìn)一步模擬肝癌的早期發(fā)生及發(fā)展過程。

 

        生化與細(xì)胞所博士研究生孫露露和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院博士研究生王雨晴為本文共同第一作者，生化與細(xì)胞所惠利健研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒外科鄭珊教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科紀(jì)元老師、日本筑波大學(xué)醫(yī)學(xué)醫(yī)療系/江蘇大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究院鄭允文教授為本文共同通訊作者。

該研究得到了中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、上海市科委、科技部和中組部的資助。該工作得到了生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺、動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。

 

        文章鏈接