7月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Gastroenterology在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵研究組與北京首都醫(yī)科大學(xué)賈繼東研究組、南方醫(yī)科大學(xué)侯金林研究組以及德國海德堡大學(xué)Steven Dooley研究組合作研究成果：“ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice”。該研究揭示了胞外基質(zhì)蛋白在維持肝臟穩(wěn)態(tài)以及抑制星狀細(xì)胞活化過程中的重要功能以及分子機(jī)制。

 

        肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的肝臟受損修復(fù)過程，類似于傷口修復(fù)反應(yīng)，主要表現(xiàn)肝內(nèi)膠原蛋白異常增多和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，是發(fā)展至肝硬化、肝癌的前期疾病。任何一種導(dǎo)致肝臟長(zhǎng)期、慢性損傷的因素都會(huì)誘導(dǎo)出這種修復(fù)反應(yīng)。中國是肝病大國，約有1億人感染乙肝病毒（Hepatitis B virus），1500萬感染丙肝病毒（Hepatitis C virus）。同時(shí)還有大量的病人遭受酒精肝和非酒精性脂肪肝引起的肝纖維化和肝硬化困擾。肝纖維化的發(fā)生不僅有可能導(dǎo)致肝癌，也會(huì)導(dǎo)致門靜脈高壓、腹水、腦病等一系列疾病。盡管肝纖維化影響巨大，但對(duì)肝纖維化的研究卻進(jìn)展緩慢。目前依然沒有有效的治療肝纖維化的藥物進(jìn)入臨床。因此迫切需要對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，探索更有效的治療方案和藥物。

 

        本研究首次發(fā)現(xiàn)了胞外基質(zhì)蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）大量表達(dá)在肝臟的胞外基質(zhì)中，全身敲除ECM1會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自發(fā)的、嚴(yán)重致死性的肝纖維化。通過對(duì)ECM1全身敲除小鼠進(jìn)行詳細(xì)的研究，科研人員發(fā)現(xiàn)其纖維化出現(xiàn)的模式與經(jīng)典的肝纖維化模型不一致，是一種全新的獨(dú)特的自發(fā)肝纖維化模型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠肝臟疾病發(fā)生、纖維化不斷進(jìn)展的過程中，肝臟內(nèi)的ECM1表達(dá)量會(huì)下調(diào)。而通過對(duì)ECM1野生型小鼠和雜合子小鼠的對(duì)比研究表明，在小鼠肝臟中ECM1的表達(dá)量越低，肝纖維化進(jìn)展的速度越快。此結(jié)果說明，ECM1蛋白在肝臟內(nèi)有著重要的維持肝臟穩(wěn)態(tài)的功能，ECM1的表達(dá)下調(diào)會(huì)減弱抗纖維化作用，進(jìn)而加速肝纖維化發(fā)展的進(jìn)程。

 

        研究人員進(jìn)一步利用不同細(xì)胞內(nèi)敲除ECM1基因的小鼠模型證明了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（Hepatocyte）內(nèi)的特異性顯著降低肝臟內(nèi)ECM1蛋白的含量，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，說明肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的ECM1蛋白對(duì)維持肝臟穩(wěn)態(tài)，抑制肝纖維化的發(fā)生有著重要的生理作用。而當(dāng)肝臟處于病理狀態(tài)下，肝細(xì)胞功能損傷，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ECM1蛋白能力下降，進(jìn)而促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，分泌性ECM1蛋白通過與細(xì)胞表面的整合素αv分子（Integrin αv）相互作用和發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使TGF-β1保持在無活性狀態(tài)（停留在Latent TGF-β1），從而抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化和膠原蛋白的產(chǎn)生。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，給予ECM1蛋白治療均可以抑制HSC的活化以及肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程。研究證明在抗肝纖維化的藥物研究中ECM1是一個(gè)具有重要功能的新分子。

 

        該研究證明了ECM1蛋白是肝臟胞外基質(zhì)的重要組成成分，通過與整合素αv分子相互作用抑制TGF-β1的活化，維持肝臟胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和肝臟的正常生理功能，對(duì)抑制肝纖維化有著重要的作用。同時(shí)由于ECM1基因表達(dá)在肝纖維化過程中下降，使其成為一個(gè)潛在的重要的診斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

 

        孫兵研究組博士生范衛(wèi)國、陳雯和賈繼東研究員實(shí)驗(yàn)室的劉天會(huì)博士為共同第一作者。 孫兵研究員、首都醫(yī)科大學(xué)賈繼東研究員、南方醫(yī)科大學(xué)侯金林研究員以及德國海德堡大學(xué)Steven Dooley研究員為共同通訊作者。該課題為四方的合作項(xiàng)目。研究得到生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和上海巴斯德所生物成像與儀器分析中心、病理模式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心等公共實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。同時(shí)該研究還得到中科院、基金委、科技部等的經(jīng)費(fèi)資助。

 

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