7月22日，國際學術期刊EMBO J在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）張雷研究組和胡蘋研究組的最新合作研究成果“Dual function of VGLL4 in muscle regeneration”。該研究首次揭示了Hippo信號通路成員VGLL4在肌肉再生過程中的功能和調(diào)控機制。

 

        骨骼肌具有修復和再生能力。在正常生理狀態(tài)下，成體肌肉干細胞處于靜息狀態(tài)；但在損傷、衰老或者疾病的情況下，成體肌肉干細胞被激活并進行細胞增殖和分化，最終與受損的肌肉細胞融合形成新的肌細胞，快速地實現(xiàn)自我修復和再生。骨骼肌的形成受到肌形成調(diào)節(jié)因子（MyoD，Myf5，Mrf4，MyoG）的精密調(diào)控。MyoD是重要的生肌決定因子；MyoG作為肌細胞分化因子，控制成肌細胞分化形成肌纖維。

 

        VGLL4作為Hippo信號通路的一個新成員，能夠與轉錄輔因子YAP競爭結合轉錄因子TEADs，從而抑制YAP-TEADs轉錄復合物的活性，實現(xiàn)對生長發(fā)育的調(diào)控。然而，VGLL4在肌肉再生中的功能尚有待闡明。研究人員發(fā)現(xiàn)，VGLL4全身性敲除的小鼠呈現(xiàn)出骨骼肌比重變小、肌張力減弱、肌肉疲勞時間縮短以及肌纖維細胞變小的表型。隨后，研究人員構建了在肌肉干細胞中特異性敲除VGLL4的小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠呈現(xiàn)出與全身性敲除VGLL4類似的表型。該研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉干細胞中特異性地敲除VGLL4能夠顯著地促進肌肉干細胞的增殖，抑制肌肉干細胞的分化，最終導致肌肉再生過程的延遲。

 

        進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉再生的過程中，VGLL4作為轉錄抑制因子抑制YAP-TEAD4的活性，進而抑制肌肉干細胞的增殖；另一方面，VGLL4作為轉錄共激活因子促進TEAD4-MyoD復合物對MyoG的轉錄調(diào)控，VGLL4-TEAD4-MyoD轉錄復合物最終高效地促進MyoG的轉錄和肌細胞的分化。該研究首次揭示了VGLL4在肌肉再生過程中維持肌肉干細胞增殖和分化平衡的重要功能和分子機制。

 

        生化與細胞所豐雪、王作云和王飛是本文的共同第一作者， 張雷和胡蘋是本文的共同通訊作者。該項研究得到生化與細胞所動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺的大力支持。同時該研究還得到國家科技部、國家自然科學基金委、上海市科委、中國博士后基金以及中國科學院青促會項目的經(jīng)費資助。

 

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