7月9日，國際學術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）季紅斌研究組聯(lián)合同濟大學附屬肺科醫(yī)院周彩存課題組及北京大學李程課題組完成的最新研究成果：“Branched-Chain Amino Acid Metabolic Reprogramming Orchestrates Drug Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors”。在該項工作中，研究人員揭示了表觀調(diào)控的代謝重編程在肺癌細胞適應并逃脫靶向治療中的重要作用及分子機制。

 

        盡管近年來肺癌靶向治療的成績斐然，但腫瘤的快速復發(fā)及耐藥使整體療效并沒有達到很理想的狀態(tài)。肺癌細胞在受到靶向藥物初次打擊的情況下會如何適應后續(xù)的藥物治療？這種適應性反應的分子基礎(chǔ)是什么？其是否能夠持續(xù)性地遺傳并形成細胞記憶？這些關(guān)鍵科學問題的解答將為我們深入理解肺癌靶向治療耐藥的進化過程及其中的關(guān)鍵事件奠定堅實的理論基礎(chǔ)。

 

        在該項工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)低劑量的靶向藥物預處理會使EGFR突變的肺癌細胞進入藥物耐受的狀態(tài)，使肺癌細胞對后續(xù)更高劑量的靶向藥物處理表現(xiàn)出適應性反應。低劑量藥物的多次刺激能夠強化這種適應性反應，從而表現(xiàn)出對高劑量藥物較強的耐受。這種適應性反應不僅僅發(fā)生在EGFR突變的肺癌細胞中，在ALK融合的肺癌細胞中同樣存在，提示這種對靶向藥物的適應性反應可能是一種較為普遍的現(xiàn)象。

 

        該項工作進一步揭示了這種適應性反應的分子基礎(chǔ)，主要涉及表觀遺傳調(diào)控介導的代謝重編程。在肺癌細胞適應藥物治療的過程中，組蛋白H3K9甲基化水平會發(fā)生下調(diào)，從而誘導支鏈氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（BCAT1）表達水平的上調(diào)，使腫瘤細胞更多地依賴支鏈氨基酸代謝來促進還原型谷胱甘肽的合成，最終實現(xiàn)有效地清除靶向治療引發(fā)的胞內(nèi)活性氧簇堆積來逃脫藥物處理。

 

        研究者針對性地聯(lián)合ROS誘導藥物和靶向治療藥物可以有效地克服肺癌耐藥。臨床數(shù)據(jù)分析同樣發(fā)現(xiàn)，BCAT1高表達與肺癌患者的預后顯著相關(guān)，而且其高表達往往提示靶向治療單藥處理的療效較差。

 

        該研究不僅僅揭示了肺癌細胞在接受藥物打擊時的適應性反應及其分子基礎(chǔ)，而且提示這種適應性反應可能是導致肺癌耐藥的一個新機制，而聯(lián)合靶向治療藥物和ROS誘導藥物可能是克服肺癌耐藥的一個潛在的新策略。

 

        生化與細胞所博士生王月桐、張箭、同濟大學附屬肺科醫(yī)院任勝祥教授以及生化與細胞所博士后孫丹是該論文的共同第一作者。季紅斌研究員、同濟大學附屬肺科醫(yī)院周彩存教授、生化與細胞所胡良副研究員以及北京大學生命科學學院李程教授是該論文的共同通訊作者。該研究得到美國哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所Kwok-Kin Wong教授、廈門大學生命科學學院林樹海教授、生化與細胞所陳洛南研究員、高大明研究員、高棟研究員以及中科院上海營養(yǎng)與健康研究院秦駿研究員的指導和幫助。經(jīng)費支持來自國家自然科學基金委、科技部、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技項目、中國博士后科學基金與上海市科委項目。得到生化與細胞所細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺等的大力支持。

 

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