姜海研究組揭示抑癌基因失活對(duì)藥物敏感性的影響
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時(shí)間：2019-06-13
2019年6月11日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表了姜海研究組的最新研究成果“Systematic analysis of drug vulnerabilities conferred by tumor suppressor loss”。該項(xiàng)研究系統(tǒng)性地分析了癌癥中常見的近60個(gè)抑癌基因失活后，如何影響癌細(xì)胞對(duì)二十多種抗癌藥物的敏感性，可望為基于抑癌基因的失活發(fā)展治療手段提供新的研究方向。
在癌細(xì)胞中，一些抑癌基因的失活可能顯著地改變細(xì)胞狀態(tài)，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)某些藥物異常敏感。例如，抑癌基因BRCA1/2失活后，PARP抑制劑可對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)性的殺傷作用，目前已在BRCA1/2突變的卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的臨床治療中取得了極好的效果。這種基于抑癌基因失活的“聯(lián)合致死效應(yīng)”是癌癥治療領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。
在此前的研究中，分析“基因—藥物”相互關(guān)系的一個(gè)重要方法是，測(cè)定近千種癌癥細(xì)胞系的基因異變情況，并統(tǒng)計(jì)各個(gè)癌癥細(xì)胞系對(duì)不同藥物的敏感性，以此推斷是否某個(gè)基因的異變會(huì)使細(xì)胞對(duì)某類藥物異常敏感。這一研究方法所生成的數(shù)據(jù)庫GDSC（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer;
https://www.cancerrxgene.org/)是目前癌癥藥物敏感性領(lǐng)域最大的數(shù)據(jù)庫。然而，在抑癌基因—藥物敏感性這一研究方向上，該方法顯示了較大的局限性。在臨床上已有確定結(jié)論的十余個(gè)抑癌基因—藥物敏感性組合中，該方法僅能正確預(yù)測(cè)其中的兩個(gè)。例如，該方法預(yù)測(cè)BRCA1/2突變后，癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生抵抗性，這與臨床結(jié)論相反。后續(xù)的分析發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞系的基因組和表達(dá)譜會(huì)發(fā)生較為迅速的改變，顯著影響藥物實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，不同研究機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)可重復(fù)性較差。此外，平均來說，兩個(gè)癌癥細(xì)胞系之間，會(huì)在數(shù)千個(gè)基因的突變、表達(dá)情況上存在顯著差異。在這一背景下，將細(xì)胞系之間藥物敏感性的差異歸結(jié)于所聚焦的基因，存在一定的邏輯缺陷。
為了避免上述因素對(duì)于藥物敏感性研究的影響，姜海研究組在此項(xiàng)研究中選用了一個(gè)基因組高度穩(wěn)定的小鼠腫瘤細(xì)胞系，使用shRNA分別敲減了近60個(gè)重要的抑癌基因，并通過實(shí)驗(yàn)，一一分析了每一個(gè)抑癌基因的失活如何影響二十多種抗癌藥物的敏感性。該實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所得出的數(shù)據(jù)具有高度的可重復(fù)性，所發(fā)現(xiàn)藥物敏感性的變化也可以歸結(jié)于目標(biāo)基因的失活。這一研究發(fā)現(xiàn)，許多抑癌基因的失活都可能顯著影響癌細(xì)胞對(duì)于一些藥物的敏感性，這提示針對(duì)抑癌基因的失活，還有很多的探索針對(duì)性療法的可能。此外，在該細(xì)胞系中所發(fā)現(xiàn)的抑癌基因—藥物敏感性的變化在另一個(gè)腫瘤細(xì)胞系中的表現(xiàn)也高度一致，這提示，通過這一方法所發(fā)現(xiàn)的藥物敏感性變化反映了基本的生物學(xué)機(jī)理。
抑癌基因失活-藥物敏感性變化圖譜
例如，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因CREBBP的失活導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生抵抗。進(jìn)一步的分析表明，CREBBP失活后，癌細(xì)胞發(fā)生EMT（上皮細(xì)胞—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化），不再表達(dá)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體EGFR，因此EGFR抑制劑不再能夠殺滅癌細(xì)胞。在靶向藥物的臨床治療中，約20%左右的腫瘤最終發(fā)生EMT并耐藥，然而分子機(jī)理尚不明確。該項(xiàng)研究為這一現(xiàn)象首次提供了機(jī)理明確的研究模型，并為EGFR抑制劑的耐藥機(jī)理提供了新的探索方向。
此外，該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，抑癌基因BAP1的失活導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)DNMT1抑制劑高度敏感。在這一現(xiàn)象的提示下，研究發(fā)現(xiàn)BAP1是DNMT1的去泛素化酶，調(diào)控DNMT1的穩(wěn)定性。在BAP1失活的腫瘤細(xì)胞中，DNMT1的蛋白水平顯著降低，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)DNMT1的抑制劑更加敏感。這一發(fā)現(xiàn)也有助于進(jìn)一步理解抑癌基因BAP1的功能以及DNMT1的調(diào)控機(jī)理。
綜上所述，腫瘤中的基因變異如何影響藥物敏感性是一個(gè)仍待解決的課題。由于實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的高度復(fù)雜性和不確定性，現(xiàn)有的基于上千個(gè)癌癥細(xì)胞系的研究方法難以發(fā)現(xiàn)新的基因—藥物相互作用關(guān)系。在本項(xiàng)研究中，初步記錄了抑癌基因的失活如何影響藥物的殺傷能力，在這些現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，我們可能更好地理解一些抑癌基因的生物學(xué)功能，并尋找針對(duì)抑癌基因失活的新的治療手段。
姜海研究組的博士研究生丁宏宇和趙潔為論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了科技部重大研究計(jì)劃、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目和國家自然基金的資助。
