2月25日，國際知名學術期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所程紅研究組的最新研究成果“The mRNA export receptor NXF1 coordinates transcriptional dynamics, alternative polyadenylation and mRNA export”，報道了mRNA出核因子調控可變加尾的重要功能和普遍規(guī)律，并揭示mRNA出核受體NXF1通過協同調控轉錄延伸、可變加尾和mRNA出核轉運過程，在基因表達過程中起中心樞紐作用。

 

        真核基因表達是一個復雜的多步驟過程，包括轉錄、pre-mRNA的加工、核質轉運、翻譯和mRNA的降解等，這些步驟通常偶聯在一起從而確保遺傳信息的精確傳遞。絕大多數pre-mRNA的3'端需要經過切割和多聚腺苷酸化，產生具有多聚腺苷酸尾的成熟mRNA。哺乳動物基因通常含有多個多聚腺苷酸位點（PAS），這些PAS的選擇性使用可產生具有不同長度的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）、甚至不同編碼序列的異構體（這一過程稱為可變加尾）?？勺兗游彩墙陚涫荜P注的一種重要的轉錄后調控方式，在分化發(fā)育、腫瘤發(fā)生等多個生理病理過程中發(fā)揮重要調控功能?？勺兗游彩艿蕉喾N因素的影響，近年來的研究提示mRNA出核轉運可能參與調控可變加尾，但關于mRNA出核轉運因子調控可變加尾的普遍規(guī)律與分子機制目前還不清楚。

 

        程紅研究組長期從事RNA轉運與降解的功能機制研究，近年獲得一系列進展（EMBO J 2017; Nucleic Acids Res 2017; J Cell Biol 2018; Nucleic Acids Res 2018）?；趍RNA出核接頭蛋白ALYREF結合在mRNA 3'區(qū)域的發(fā)現（Nucleic Acids Res 2017），研究人員推測mRNA出核因子可能參與調控可變加尾。利用3'端測序技術（3'READS），研究人員發(fā)現mRNA出核受體NXF1和mRNA出核復合體TREX組分（包括ALYREF）均能不同程度地促進遠端PAS的使用，產生具有長3'UTR的異構體，其中NXF1的作用最為明顯。通過系統分析3'READS數據，研究人員發(fā)現兩種全新影響可變加尾的基因特征：基因長度及3'外顯子的AT豐度。進一步機制探索發(fā)現，NXF1通過結合在活躍轉錄的基因上并與RNA聚合酶II互作，顯著促進RNA聚合酶II在基因3'端的延伸，這與其輔助遠端PAS使用的功能高度吻合。有趣的是，在成熟mRNA上，NXF1通過與CFI（Cleavage Factor I）互作，結合富含UGUA元件的長3'UTR異構體，并促進其出核轉運。該工作提示mRNA出核轉運不僅受轉錄和加工等基因表達通路上游步驟的影響，還可依賴出核因子與轉錄和RNA加工機器的相互作用逆向調控上游步驟，這種逆調控可能對遺傳信息的精準傳遞十分關鍵。

 

        該研究工作由程紅研究組和Rutgers New Jersey Medical School的田斌教授實驗室合作完成，程紅研究組的博士生陳素麗和張衡以及田斌實驗室的博士后王睿甲和鄭定海是本文的共同第一作者。該工作獲得科技部、中科院、自然科學基金委等經費資助，同時得到生化與細胞所細胞分析技術平臺、分子生物學技術平臺等的大力支持。

 

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