4月25日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Cell在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組關(guān)于環(huán)形RNA的最新研究進(jìn)展：“Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity”。首次闡述了環(huán)形RNA在細(xì)胞受病毒感染時(shí)的降解機(jī)制，及其通過(guò)形成分子內(nèi)雙鏈結(jié)構(gòu)結(jié)合天然免疫因子參與天然免疫應(yīng)答調(diào)控的重要新功能，并揭示環(huán)形RNA低表達(dá)與炎癥性自身免疫性病—系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)密切相關(guān)。該工作為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為炎癥性自身免疫病的發(fā)病機(jī)制及未來(lái)的干預(yù)治療提出了新的思路與潛在靶點(diǎn)。

 

        陳玲玲研究組長(zhǎng)期從事長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)研究。前期創(chuàng)建并利用RNA研究的新技術(shù)手段(Genome Biol 2011)，相繼發(fā)現(xiàn)幾類(lèi)具有特殊結(jié)構(gòu)的新型RNA家族，包括以snoRNA結(jié)尾的sno-lncRNAs、SPAs家族 (Mol Cell, 2012; Mol Cell 2016)和兩類(lèi)環(huán)形RNA家族(Mol Cell 2013; Cell 2014)，并揭示它們?nèi)碌纳杉庸み^(guò)程、在基因表達(dá)調(diào)控中的功能以及與人類(lèi)疾病密切關(guān)聯(lián)(Genes Dev, 2015; Cell Rep 2016; Mol Cell 2017; Cell 2017; Nat Cell Biol, 2018)。這一系列原創(chuàng)性工作揭示了哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄組的復(fù)雜性和lncRNA的多樣性及重要功能，開(kāi)拓了非編碼RNA研究的新方向 (詳見(jiàn)陳玲玲研究組lncRNA綜述論文Trends Biochem Sci, 2016; Trends Genet, 2017; Nat Cell Biol, 2019)。

 

        其中一類(lèi)環(huán)形RNA來(lái)自外顯子反向剪接，以共價(jià)鍵形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)?？茖W(xué)家在真核生物中發(fā)現(xiàn)了多達(dá)幾十萬(wàn)條環(huán)形RNA。研究組前期系統(tǒng)闡明了環(huán)形RNA生成加工的分子機(jī)制，但大部分環(huán)形RNA的功能至今不詳。需要指出的是，環(huán)形RNA分子的特殊結(jié)構(gòu)使得研究存在很多難點(diǎn)，例如它們是如何在體內(nèi)被降解的？它們的閉環(huán)結(jié)構(gòu)可否使其作為一個(gè)整體發(fā)揮某種特殊的生物學(xué)功能？這些研究難點(diǎn)的突破將為深入理解環(huán)形RNA的生物學(xué)意義奠定基礎(chǔ) (詳見(jiàn)陳玲玲研究組環(huán)形RNA綜述Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Mol Cell, 2018)。

 

        在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員首次發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA在細(xì)胞受病毒感染時(shí)被核糖核酸酶RNase L降解的過(guò)程，并解析了環(huán)形RNA形成16-26 bp的雙鏈RNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)，并以此為基礎(chǔ)結(jié)合天然免疫因子PKR的特性。深入研究發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞狀態(tài)下，環(huán)形RNA通過(guò)結(jié)合PKR并抑制其活性，避免了PKR過(guò)度激活引起免疫反應(yīng)；而當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA被RNase L快速降解進(jìn)而釋放PKR參與細(xì)胞的天然免疫炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人來(lái)源的外周血單核細(xì)胞分析表明，在病人體內(nèi)環(huán)形RNA普遍低表達(dá)且PKR異常激活；而增加環(huán)形RNA則可以顯著抑制病人來(lái)源外周血單核細(xì)胞和T細(xì)胞中的PKR及其下游免疫信號(hào)通路的過(guò)度激活。這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA發(fā)揮天然免疫炎癥反應(yīng)調(diào)控的全新功能。相關(guān)研究進(jìn)展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為炎癥性自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制提出了環(huán)形RNA參與的新型機(jī)制。

 

        中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士后劉楚霄、博士研究生李響和中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究員為該論文的首要通訊作者，中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到生化與細(xì)胞所周兆才研究員、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持，并得到來(lái)自中科院、科技部和基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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