3月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所鄒衛(wèi)國(guó)研究組與中山大學(xué)腫瘤防治中心康鐵邦研究組的最新研究成果“Lkb1 deletion in periosteal mesenchymal progenitors induces osteogenic tumors through mTORC1 activation”。在該項(xiàng)工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)骨膜來(lái)源的Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞是成骨前體細(xì)胞。在Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞中特異性敲除Lkb1，小鼠自發(fā)性形成骨肉瘤。

 

        骨骼的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)由復(fù)雜的細(xì)胞譜系和調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)緊密控制。這些細(xì)胞命運(yùn)和調(diào)控機(jī)制的異常也與癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。骨肉瘤作為一種原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于青少年，目前主要的治療手段為化療和截肢，要開發(fā)有效的骨肉瘤的靶向治療方法，依賴于對(duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)源和分子調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

 

        由造血干細(xì)胞分化而來(lái)的破骨細(xì)胞和由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)的成骨細(xì)胞分別負(fù)責(zé)骨的吸收和骨的形成，二者共同維持了骨的穩(wěn)態(tài)。一直以來(lái)，組織蛋白酶K (Cathepsin K, Ctsk)被認(rèn)為是破骨細(xì)胞特異性表達(dá)的基因，在Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞中敲除腫瘤抑制因子Lkb1以后，組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)敲除小鼠具有類似人類骨肉瘤的表現(xiàn)，而Lkb1在另一破骨前體細(xì)胞（LysM-cre）中條件性敲除，并不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。結(jié)合譜系示蹤技術(shù)和干細(xì)胞分離和鑒定實(shí)驗(yàn)，研究人員證明了Ctsk陽(yáng)性的骨膜細(xì)胞具有成骨前體細(xì)胞的特性。這一結(jié)果與另一實(shí)驗(yàn)室2018年發(fā)表在Nature上的結(jié)果互相印證，雙方獨(dú)立證明Ctsk可能標(biāo)記骨膜中的成骨前體細(xì)胞或干細(xì)胞。

 

        通過體內(nèi)示蹤，體外細(xì)胞培養(yǎng)和異體移植實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)Lkb1缺失的Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞大量擴(kuò)增，并向成骨細(xì)胞分化的能力增強(qiáng)，敲除Lkb1以后Ctsk陽(yáng)性的成骨前體細(xì)胞具有形成骨肉瘤的潛能。mTORC1通路作為L(zhǎng)KB1的經(jīng)典下游，在Lkb1條敲小鼠中顯著激活，通過分析Lkb1和mTORC1復(fù)合物核心因子Raptor雙敲小鼠的表型，以及給予Lkb1條敲小鼠注射mTORC1抑制劑Rapamycin后的小鼠表型，發(fā)現(xiàn)抑制mTORC1通路可以減緩LKB1條敲小鼠的成骨速率和腫瘤形成速度。有意思的是，之前的研究發(fā)現(xiàn)在Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞中敲除Ptpn11會(huì)導(dǎo)致Hh通路激活，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨型腫瘤的發(fā)生；而在Lkb1敲除以后導(dǎo)致mTORC1通路的上調(diào)則促進(jìn)成骨性腫瘤的發(fā)生。二者研究共同提示Ctsk陽(yáng)性細(xì)胞可能作為一種腫瘤干細(xì)胞。通過對(duì)腫瘤進(jìn)行細(xì)胞分型，明確發(fā)生變化的細(xì)胞種類和來(lái)源，再進(jìn)一步通過分子途徑進(jìn)行干預(yù)，可能是腫瘤精準(zhǔn)治療的一個(gè)方向。

 

        鄒衛(wèi)國(guó)研究員和康鐵邦教授為該論文共同通訊作者。鄒衛(wèi)國(guó)組博士生韓玉嬌為該論文第一作者。該研究得到了生化與細(xì)胞所季紅斌研究員和浙江省人民醫(yī)院畢擎教授等幫助，經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、國(guó)家杰出科學(xué)基金等。該研究得到生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)等大力支持。