3月7日，國際學術(shù)期刊Genes & Development在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所程紅研究組與北京大學醫(yī)學部云彩紅教授、生化與細胞所李勁松研究員以及武漢大學周宇教授的最新合作研究成果“NRDE2 negatively regulates exosome functions by inhibiting MTR4 recruitment and exosome interaction”。該研究鑒定到首個RNA外切復合體（the RNA exosome complex）的負調(diào)控因子NRDE2，闡釋了NRDE2抑制RNA外切復合體的多層次功能機制，提供了一種RNA出核和降解的重要調(diào)控模式。

 

        基因表達的各個步驟受到嚴密的控制，進化上高度保守的exosome是RNA質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)的核心元件，幾乎參與細胞中每個RNA分子的命運調(diào)控。RNA解旋酶MTR4是exosome在細胞核內(nèi)發(fā)揮一切功能所不可或缺的輔助因子。在2017年，程紅研究組報道了MTR4通過與mRNA出核因子ALYREF競爭，將新生轉(zhuǎn)錄本分選進入出核或降解通路的研究工作（EMBO J，2017）。他們的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，被分選進入出核通路的mRNA在細胞核亞結(jié)構(gòu)“核斑小體”（nuclear speckles）中進一步招募出核因子，并獲得出核能力（J Cell Biol，2018）；進入降解通路的RNA則在細胞核質(zhì)內(nèi)被exosome快速清除，新生轉(zhuǎn)錄本的快速分選可以避免重要功能蛋白的損耗，并防止異常RNA的出核轉(zhuǎn)運（Nucleic Acids Res, 2018）。然而，RNA分選的調(diào)控機制還不清楚。迄今為止，對exosome功能的研究主要集中在其輔助因子的鑒定及功能上，對于其負向調(diào)控幾乎一無所知。

 

        在本項工作中，研究人員基于前期工作中（EMBO J，2017）利用質(zhì)譜鑒定到的MTR4相互作用蛋白NRDE2著手開展研究。發(fā)現(xiàn)NRDE2與MTR4在體內(nèi)與體外均緊密結(jié)合，并形成1：1的復合體。在細胞中，NRDE2主要定位于核斑小體中，利用一段氮端保守區(qū)（MTR4-interacting domain，MID）與MTR4互作，通過抑制MTR4的招募，阻止核斑小體中RNA的降解，并確保其出核轉(zhuǎn)運。進一步的結(jié)構(gòu)研究揭示，NRDE2通過占據(jù)MTR4上的關(guān)鍵位點、將MTR4鎖定在一種“閉合”構(gòu)象這兩種方式，拮抗MTR4與5'帽結(jié)合復合體（CBC）和ZFC3H1等多種重要招募因子間的相互作用，廣泛抑制MTR4的招募。尤為有趣的是，NRDE2還抑制MTR4與exosome互作，提供另一重要層面的負向調(diào)控。在小鼠胚胎干細胞中，通過刪除MID抑制NRDE2對exosome的負向調(diào)控，導致其自我更新能力的明顯下降，提示這種負向調(diào)控具有重要生物學意義。該研究首次發(fā)現(xiàn)了exosome的“剎車蛋白”NRDE2，闡釋了其抑制RNA降解、促進RNA出核轉(zhuǎn)運的分子機制和生物學意義，揭示了一種調(diào)控新生轉(zhuǎn)錄本出核或降解的關(guān)鍵模式，并為RNA降解研究領(lǐng)域開拓了新的方向。

 

        程紅研究員、云彩紅教授、李勁松研究員以及周宇教授為本文章的共同通訊作者。程紅組博士研究生王建姝、吳桂芬，云彩紅組博士后陳霽云，李勁松組博士研究生張紅玲以及周宇組博士研究生杜賢為該文章并列第一作者。本工作得到了北京大學醫(yī)學部黃超蘭教授、中科院大連化物所李國輝研究員、生化與細胞所李黨生和黃旲研究員以及中科院上海營養(yǎng)與健康研究院金穎研究員的大力支持，同時得到了國家基金委、科技部及中科院戰(zhàn)略性先導科技專項的經(jīng)費支持。本工作的數(shù)據(jù)收集還得到了生化與細胞所分子生物學和細胞生物學平臺的支持。

 

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