1月28日，國際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組與高大明研究組合作的最新研究成果“Cullin5 deficiency promotes small cell lung cancer metastasis by stabilizing integrin β1”。小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其高致死率的首要因素，但其機(jī)理遠(yuǎn)未清晰。在該項工作中，研究人員利用CRISPR/Cas9全基因組文庫系統(tǒng)性地篩選小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)泛素E3連接酶重要組分Cullin5（CUL5）是調(diào)控小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的重要分子，并深入揭示了CUL5抑制小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并提供了潛在的治療策略。

 

        小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15-20％，由于其早期即可發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，被公認(rèn)是肺癌中分化程度最低、惡性程度最高的一種亞型。這也是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后差、死亡率高的主要原因。因此，揭示小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制是當(dāng)前國際肺癌研究領(lǐng)域的熱點之一。該項研究利用CRISPR/Cas9全基因組文庫系統(tǒng)性地篩選小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)Cullin-Ring E3泛素連接酶復(fù)合物的兩個組分CUL5和 SOCS3是抑制小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的候選基因。功能研究證實，敲除CUL5/SOCS3可顯著增強(qiáng)小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移能力。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，CUL5/SOCS3的缺失會破壞E3連接酶復(fù)合物的形成，導(dǎo)致整合素β1的累積。整合素β1是小細(xì)胞肺癌中β型整合素的主要類型，通過感知胞外基質(zhì)的信號來調(diào)控小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)，CUL5/SOCS3缺失所導(dǎo)致的整合素β1累積主要通過激活其下游的FAK/SRC信號通路，最終促進(jìn)了小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)分析表明，腫瘤組織中CUL5/SOCS3低表達(dá)的小細(xì)胞肺癌患者往往伴隨整合素β1高表達(dá)，并且患者預(yù)后較差。利用臨床前動物模型進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的SRC抑制劑達(dá)沙替尼確實能有效地抑制CUL5缺失的小細(xì)胞肺癌惡性進(jìn)展。該研究揭示了CUL5/SOCS3復(fù)合物在小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移中的重要調(diào)控作用，并提示靶向SRC可作為治療CUL5缺失的小細(xì)胞肺癌的潛在策略。

 

        該項工作由生化與細(xì)胞所季紅斌研究組和高大明研究組合作完成。博士后趙高翔、博士研究生公麗巖以及浙江省腫瘤醫(yī)院蘇丹博士為共同第一作者。季紅斌研究員和高大明研究員為本文共同通訊作者。該研究得到紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心Kwok-Kin Wong教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究院Peiyuan Zhang研究員、胡國宏研究員以及中科院生化與細(xì)胞所陳洛南研究員的指導(dǎo)和幫助。經(jīng)費支持來自國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項目、中國博士后科學(xué)基金與臺灣青年訪問學(xué)者計劃。研究得到生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺等的大力支持。