1月15日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所叢堯研究組與中科院上海巴斯德研究所黃忠研究組的合作研究論文“Coxsackievirus A10 atomic structure facilitating the discovery of a broad-spectrum inhibitor against human enteroviruses”。該工作解析了人柯薩奇病毒A10（CV-A10）成熟病毒和空心顆粒的原子分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（達(dá)到2.84 Å），揭示了該病毒VP1疏水口袋中脂質(zhì)pocket factor的結(jié)構(gòu)?；诮Y(jié)構(gòu)信息篩選得到了一種對(duì)人腸道病毒具有廣譜抑制效應(yīng)的化合物，促進(jìn)廣譜的人腸道病毒抑制藥物的研發(fā)。

 

        手足口病（hand-foot and mouth disease, HFMD）在亞太地區(qū)的嬰幼兒中每年都有廣泛流行。在中國(guó)，每年約有上百萬嬰幼兒感染手足口病，嚴(yán)重影響兒童健康。手足口病主要由腸道病毒感染導(dǎo)致，人類腸道病毒有A、B、C、D四個(gè)種屬，來自A種屬的CV-A10是主要的致病原之一，常與其他致手足口病的腸道病毒共傳播，它引起的感染目前尚無有效的預(yù)防疫苗或治療藥物。

 

        叢堯研究組與黃忠研究組密切合作，依托國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的冷凍電鏡設(shè)施，解析了分辨率為2.84 Å和3.12 Å的CV-A10的成熟病毒和空心顆粒的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了CV-A10的疏水口袋和pocket factor的原子分辨率結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。通過與中科院上海藥物所朱維良研究組合作，在結(jié)構(gòu)信息基礎(chǔ)上進(jìn)行了針對(duì)此位點(diǎn)的高通量藥物篩選，并進(jìn)行后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，從四百萬個(gè)小分子化合物中成功篩選得到四個(gè)能在體外有效抑制CV-A10感染的化合物。其中化合物ICA135對(duì)小鼠體內(nèi)的CV-A10也能起到抗病毒作用，且對(duì)人類腸道病毒的數(shù)種代表性病毒毒株都有抑制效應(yīng)，是極有前景的指導(dǎo)人類腸道病毒抑制藥物開發(fā)的先導(dǎo)化合物。本項(xiàng)研究解析了CV-A10病毒顆粒的原子分辨率結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了廣譜的人類腸道病毒抑制藥物的研發(fā)。

 

        叢堯組陳進(jìn)寰博士、黃忠組博士后葉曉華、博士研究生張雪陽，及朱維良組博士研究生朱正誕為本文共同第一作者，叢堯研究員與黃忠研究員為本文共同通訊作者。該研究得到國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的冷凍電鏡系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫與計(jì)算分析系統(tǒng)的大力支持。參與該研究的還包括普渡大學(xué)江文教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）和上海市科委等的資助。

 

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