1月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所曾藝實(shí)驗(yàn)室的研究成果：“Hormones induce the formation of luminal-derived basal cells in the mammary gland”。在該項(xiàng)工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)管腔細(xì)胞在孕期存在多潛能性，產(chǎn)生基底細(xì)胞。這些新的基底細(xì)胞表達(dá)雌激素受體,能夠響應(yīng)激素的刺激，具有干細(xì)胞特性，即體外重建乳腺的能力。本研究發(fā)現(xiàn)了乳腺細(xì)胞新的可塑性，揭示了激素對(duì)乳腺調(diào)控的新機(jī)制。

 

        雌、孕激素對(duì)乳腺的發(fā)育和病變有極其重要的影響,拮抗激素信號(hào)通路是臨床乳腺癌治療最廣泛使用的手段。成體干細(xì)胞對(duì)組織和各個(gè)器官系統(tǒng)的發(fā)育和再生起十分重要的作用，而且很有可能是癌癥發(fā)生的細(xì)胞靶點(diǎn)。曾藝研究組和國(guó)際上其他實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)了乳腺成體干細(xì)胞的身份和屬性。然而，這些乳腺干細(xì)胞不表達(dá)雌、孕激素受體，不直接響應(yīng)這些激素的刺激。鑒于多種器官組織，包括小腸、毛囊、骨髓和肌肉等，都存在多種干細(xì)胞狀態(tài)或類型，乳腺中亦可能存在另外一群響應(yīng)激素調(diào)控的、未被發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞類群。

 

        乳腺是一個(gè)樹形分支的上皮組織，由兩層細(xì)胞形成，基底上皮細(xì)胞(basal cell/myoepithelial cell)和管腔上皮細(xì)胞(luminal epithelial cell)。之前的研究表明，乳腺干細(xì)胞存在于基底上皮細(xì)胞層，而管腔細(xì)胞長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是單潛能的，即在成體發(fā)育過程中只能產(chǎn)生管腔細(xì)胞。本研究通過對(duì)小鼠管腔細(xì)胞譜系示蹤，發(fā)現(xiàn)有一小群管腔細(xì)胞可以在孕早期獲得產(chǎn)生兩個(gè)譜系細(xì)胞的潛能。根據(jù)這些細(xì)胞的起源和表型，將其命名為管腔細(xì)胞起源的基底細(xì)胞 (luminal-derived basal cells, LdBCs)。LdBCs在孕期產(chǎn)生，在哺乳后乳腺退化時(shí)持續(xù)存在，并且在后續(xù)的再次懷孕時(shí)可以增殖，產(chǎn)生更多的子代細(xì)胞。LdBCs在形成初期，同時(shí)表達(dá)管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞的標(biāo)記分子。有意思的是LdBCs也表達(dá)雌激素受體 (Estrogen receptor alpha, ERα)。在去除卵巢的小鼠中，通過補(bǔ)充雌、孕激素可以促進(jìn)LdBCs的形成。LdBCs具有類似干細(xì)胞的性質(zhì)，可以在連續(xù)移植實(shí)驗(yàn)中，在補(bǔ)充雌、孕激素的條件下重建新的乳腺。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在LdBCs中被激活。研究利用三種不同的小鼠模型的遺傳實(shí)驗(yàn)，分別在管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞中操縱 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的活性，證明了Wnt/β-catenin 信號(hào)通路對(duì)于 LdBCs 的形成和維持具有重要作用。本次研究首次證明了在正常生理?xiàng)l件下，管腔細(xì)胞具有獲得多潛能的可塑性。懷孕或激素刺激永久地改變了乳腺細(xì)胞的構(gòu)成，產(chǎn)生了ERα⁺的基底細(xì)胞，即LdBC。區(qū)別于已知的乳腺干細(xì)胞，LdBC可以直接應(yīng)答激素刺激，又同時(shí)具有干細(xì)胞的重建器官的特性。本研究發(fā)現(xiàn)了乳腺管腔細(xì)胞的新的可塑性，揭示了激素對(duì)乳腺調(diào)控的新機(jī)制， 為研究激素和乳腺癌的關(guān)系供了新的思路和啟發(fā)。

 

        該工作由曾藝研究組和景乃禾研究組合作完成。博士后宋文倩和王然為該論文的共同第一作者，曾藝研究員為通訊作者。在此論文中做出貢獻(xiàn)的還有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，包括生化與細(xì)胞所李勁松研究組，陳劍峰研究組和香港科技大學(xué)Tom H. Cheung研究組。該研究獲中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家基金委、國(guó)家科技部及上海市科委資助。