11月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所叢堯研究組的最新成果“Architecture and subunit arrangement of the complete Saccharomyces cerevisiae COMPASS complex”。該工作首次解析了完整的酵母組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶COMPASS復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了其亞基排布方式，為進(jìn)一步研究COMPASS復(fù)合體催化組蛋白H3K4甲基化的機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

 

         組蛋白H3第四位賴氨酸（H3K4）的甲基化在DNA轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等過程中起重要作用，酵母中該過程由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶COMPASS復(fù)合體催化完成。該復(fù)合體從酵母到人高度保守。存在六種人源COMPASS復(fù)合體（MLL1-4/COMPASS, SET1A/COMPASS和SET1B/COMPASS），其亞基或功能的缺失或突變將引起白血病、腫瘤等諸多人類疾病。該類復(fù)合體組成復(fù)雜且極具動(dòng)態(tài)性和構(gòu)象不均一性，給結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究帶來極大挑戰(zhàn)，至今尚無完整結(jié)構(gòu)。

 

        叢堯研究員指導(dǎo)助理研究員王艷興及博士后丁占玉等實(shí)驗(yàn)室成員，在酵母細(xì)胞中超表達(dá)了包括全部7個(gè)亞基的COMPASS復(fù)合體，并首次解析了完整COMPASS復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。綜合應(yīng)用該實(shí)驗(yàn)室自行發(fā)展的復(fù)合體亞基中位標(biāo)簽定位方法YISEL及YISPANL（JMB，2018；Sci Rep, 2018）聯(lián)合冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析，并結(jié)合交聯(lián)質(zhì)譜（XL-MS）測定（由黃超蘭研究員、黃敏工程師完成），確定了COMPASS復(fù)合體的亞基排布方式及其作用網(wǎng)絡(luò)。該研究提出了COMPASS復(fù)合體結(jié)合底物核小體催化H3K4甲基化的潛在分子機(jī)制，并為研究相關(guān)人源COMPASS復(fù)合體的完整結(jié)構(gòu)及功能奠定基礎(chǔ)。

 

        該研究得到大阪大學(xué)Junichi Takagi教授，生化與細(xì)胞所周金秋、周兆才和陳勇研究員，上海交通大學(xué)黃晶和雷鳴教授，以及中科院生物物理所許瑞明研究員的大力支持；同時(shí)得到國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施冷凍電鏡系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫與計(jì)算分析系統(tǒng)、質(zhì)譜系統(tǒng)及規(guī)?；鞍踪|(zhì)制備系統(tǒng)的設(shè)備支持。該研究獲國家自然科學(xué)基金委、國家科技部及中國科學(xué)院資助。

 

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