10月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Plos Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所鄒衛(wèi)國研究組的最新研究成果“H3K36 trimethylation mediated by SETD2 regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells”，首次揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2介導(dǎo)的組蛋白H3k36三甲基化修飾在骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)命運(yùn)決定中的作用，建立了骨骼系統(tǒng)衰老的小鼠模型，并揭示了骨質(zhì)疏松癥治療新靶標(biāo)。

 

        在衰老過程中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨能力下降，并伴有過多的脂肪生成，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。在過去的幾十年中，BMSCs譜系決定的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控得到諸多研究。衰老與表觀遺傳的改變密切相關(guān)。近年來，表觀遺傳對(duì)于BMSCs的影響受到關(guān)注。組蛋白甲基化狀態(tài)被認(rèn)為是BMSC向成骨系或脂肪系分化的重要調(diào)節(jié)因子。有報(bào)道稱，抑制組蛋白修飾的H3K27三甲基化，H3K9三甲基化等，對(duì)骨髓的脂肪發(fā)生有促進(jìn)作用。然而，這些報(bào)道大多是在體外培養(yǎng)的細(xì)胞水平上完成，組蛋白修飾對(duì)BMSCs命運(yùn)決定的體內(nèi)影響知之甚少。

 

        SETD2 (SET-domain-containing 2)是負(fù)責(zé)組蛋白H3K36三甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶。在本項(xiàng)研究中，研究人員通過在BMSCs中條件性敲除SETD2基因，發(fā)現(xiàn)5周齡年輕小鼠骨髓腔中充滿大量脂肪細(xì)胞，而骨量顯著下降，模擬了老年性骨質(zhì)疏松癥的表型。通過對(duì)野生型和模型小鼠BMSCs進(jìn)行RNA-seq和H3K36me3-ChIP-Seq的聯(lián)合分析，研究人員鑒定了H3K36三甲基化調(diào)控的關(guān)鍵因子脂多糖結(jié)合蛋白LBP。LBP是分泌型蛋白，在模型小鼠中表達(dá)下降。過表達(dá)LBP能夠抑制BMSCs細(xì)胞向脂肪分化，促進(jìn)成骨向分化。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，H3K36的三甲基化水平可以調(diào)節(jié)LBP的轉(zhuǎn)錄起始和延伸。該工作揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2介導(dǎo)的H3k36三甲基化在骨髓間質(zhì)干細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用，同時(shí)為骨質(zhì)疏松的治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

 

        該項(xiàng)工作由通訊作者鄒衛(wèi)國研究員指導(dǎo)，在讀博士生王麗君，上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院副研究員牛寧寧，副研究員李力為本文的共同第一作者。該研究得到了生化與細(xì)胞所周波研究員的大力幫助。該研究得到了中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金杰青項(xiàng)目、面上項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)資助，同時(shí)獲得了生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持。