10月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周斌研究組的科研成果“Apj⁺ vessels drive tumor growth and represent a tractable therapeutic target”。該研究利用在Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)分別建立皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導(dǎo)腫瘤模型，追蹤Apj的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Apj可以特異性地標(biāo)記大部分的腫瘤新生血管。該研究進(jìn)一步揭示腫瘤惡性增殖與血管新生的關(guān)系，進(jìn)而加深對(duì)腫瘤疾病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為靶向腫瘤新生血管的藥物研發(fā)提供更加堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。  

         

        由于現(xiàn)代社會(huì)環(huán)境污染加劇，人口老齡化，社會(huì)生活壓力大等，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)出一個(gè)逐年上升的趨勢(shì)，對(duì)人類生命健康和生活幸福構(gòu)成了很大威脅，因此，對(duì)于腫瘤的預(yù)防與治療依然是近些年來(lái)醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域亟待解決的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)課題。腫瘤血管靶向治療是近些年提出的一種新型腫瘤治療方案，指的是以腫瘤產(chǎn)生的血管系統(tǒng)作為治療靶點(diǎn)，主要包括抑制腫瘤血管新生和阻斷腫瘤血管內(nèi)血液流動(dòng)兩大類，相對(duì)現(xiàn)有的腫瘤治療方法（外科療法、放療、化療等）而言，該方法具有明確的靶點(diǎn)，可以抑制腫瘤惡性增殖而不會(huì)對(duì)周圍正常組織器官產(chǎn)生傷害，比較安全可靠。但目前即將和已經(jīng)應(yīng)用于臨床的抗腫瘤血管新生的抑制劑（比如靶向VEGF的小分子化合物、酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑等）在不同疾病與不同體質(zhì)的患者中仍有一定的治療風(fēng)險(xiǎn)(比如腎衰竭、高血壓和血栓等)，因此，繼續(xù)尋找和研發(fā)特異性靶向腫瘤新生血管的藥物具有重要意義。

 

        在本項(xiàng)研究中，研究人員構(gòu)建了特異性靶向新生血管受體的工具小鼠Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc，然后在成體Apj-CreER；Rosa-GFP小鼠體內(nèi)構(gòu)建皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導(dǎo)腫瘤模型，并在特定時(shí)間點(diǎn)灌胃他莫昔芬，利用遺傳譜系示蹤技術(shù)追蹤Apj的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Apj可以特異性地標(biāo)記大部分的腫瘤新生血管而不標(biāo)記其他健康成體器官中的血管。接著研究人員利用一系列體外實(shí)驗(yàn)和Apj-CreER；Rosa-GFP；Flk1 fl/fl小鼠發(fā)現(xiàn)Apj在腫瘤血管中上調(diào)主要受到缺氧因子的誘導(dǎo)和VEGF信號(hào)通路調(diào)控。然后研究人員在建立皮下腫瘤移植模型之后，利用三種方法（對(duì)Apj-CreER；Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬誘導(dǎo)“死亡基因”表達(dá)；Apj-DTRGFP-Luc小鼠注射DT； Apj受體抑制劑）特異性地抑制或清除Apj陽(yáng)性的細(xì)胞，一定時(shí)間后收集腫瘤和各器官，發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制血管新生和腫瘤增殖。該工作進(jìn)一步揭示了腫瘤血管新生和惡性增殖的關(guān)系，為腫瘤疾病治療等提供了一個(gè)新的研究靶點(diǎn)。

 

        該項(xiàng)工作在周斌研究員指導(dǎo)下，由研究生趙歡等完成，并得到牛津大學(xué)Nicola Smart教授， 上?？萍即髮W(xué)徐斐研教授，北京大學(xué)白凡教授，生化與細(xì)胞所程新研究員等的大力支持，同時(shí)得到中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家基金委、國(guó)家科技部、上海市科委等經(jīng)費(fèi)資助。

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