9月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉小龍研究組的最新研究成果“Regulation of the terminal maturation of iNKT cells by mediator complex subunit 23”，首次揭示了調(diào)控iNKT細(xì)胞分化終末成熟的分子機(jī)制。

 

        iNKT細(xì)胞是一類特殊的T細(xì)胞亞群，表達(dá)特定的T細(xì)胞受體（TCR）和NK細(xì)胞表面受體（NK1.1）。iNKT細(xì)胞不同于經(jīng)典的T細(xì)胞，能夠識(shí)別MHC-I分子類似物CD1d分子遞呈的糖脂類抗原，在抗原刺激后，能夠迅速分泌一系列細(xì)胞因子，從而激活其他免疫細(xì)胞，在生理病理過程中發(fā)揮重要作用。大部分iNKT細(xì)胞由雙陽性胸腺細(xì)胞（CD4⁺CD8⁺）分化而來， 其分化成熟過程分為四個(gè)階段（階段0－階段3）。階段0到階段1，iNKT細(xì)胞進(jìn)入快速增殖期；階段1到階段2上調(diào)CD44表達(dá)，獲得效應(yīng)記憶性；階段2到階段3，上調(diào)NK1.1表達(dá)，成為功能成熟的iNKT細(xì)胞。其中階段2到階段3是iNKT細(xì)胞分化的最后階段，對(duì)于建立iNKT細(xì)胞特定的免疫功能十分關(guān)鍵，然而調(diào)控該分化階段的分子機(jī)制一直不清楚。

 

        劉小龍研究組的工作揭示，在小鼠T細(xì)胞中特異敲除轉(zhuǎn)錄中介體亞基Med23后，iNKT細(xì)胞的分化完全停滯在階段2，這為研究iNKT細(xì)胞終末分化成熟提供全新模型。對(duì)野生型階段2和階段3的iNKT細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)階段2和階段3的iNKT細(xì)胞具有不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及免疫功能相關(guān)基因的表達(dá)。進(jìn)一步的功能分析表明，相較于階段2的細(xì)胞，階段3的iNKT細(xì)胞不僅可以上調(diào)一系列NK細(xì)胞相關(guān)的表面受體；在受到抗原刺激后，還具有快速分泌細(xì)胞因子和趨化因子的能力。然而，Med23缺失的iNKT細(xì)胞功能受損，甚至不能達(dá)到野生型階段2的iNKT細(xì)胞的功能水平，表現(xiàn)出抗原應(yīng)答不敏感，喪失免疫細(xì)胞招募能力，最終導(dǎo)致iNKT細(xì)胞清除腫瘤的能力受損。他們的研究還進(jìn)一步揭示，在Med23缺失的iNKT細(xì)胞中過表達(dá)AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子c-Jun能夠部分拯救iNKT細(xì)胞的分化缺陷。該研究深入探討了iNKT細(xì)胞從階段2到階段3過程中免疫功能建立的機(jī)理，揭示了Med23調(diào)控iNKT細(xì)胞分化終末成熟的作用與機(jī)制。

 

        在讀博士生徐昱為本文的第一作者，劉小龍研究員為通訊作者。該研究得到了吳立剛研究員及其學(xué)生李榮紅、張宏道在轉(zhuǎn)錄組測(cè)序方面的大力幫助。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)和中國(guó)博士后科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)資助，同時(shí)獲生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持。

 

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