9月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Clinical Cancer Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李振斐研究組的最新研究成果“Functional silencing of HSD17B2 in prostate cancer promotes disease progression”。

 

        前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與雄激素密切相關(guān)。因此，參與雄激素合成的類固醇代謝酶是前列腺癌臨床治療的重要靶點(diǎn)。17βHSD2是雄激素合成過程中重要的類固醇代謝酶。該代謝酶催化了甾體第17位羥基向酮基的轉(zhuǎn)化。17位羥基對(duì)于雄激素活性有重要影響，17位酮基會(huì)讓雄激素喪失活性。17βHSD2通過對(duì)該位點(diǎn)的調(diào)控，精細(xì)地調(diào)節(jié)了體內(nèi)活性形式的雄激素濃度。但該類酶與前列腺癌的進(jìn)展及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制，尚未明確。

 

        李振斐研究組致力于研究類固醇激素代謝與前列腺癌治療，通過對(duì)類固醇代謝關(guān)鍵酶以及靶向藥物的探索并結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)，探索前列腺癌臨床診治的新生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)類固醇代謝酶17βHSD2的表達(dá)隨前列腺癌的進(jìn)展逐步降低。17βHSD2將睪酮（testosterone，T）和二氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）代謝成它們的前體小分子來減少體內(nèi)活性形式的雄激素濃度。進(jìn)一步體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上調(diào)17βHSD2的表達(dá)能夠抑制雄激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和異位瘤生長。深入研究后他們發(fā)現(xiàn)17βHSD2的表達(dá)水平受DNA甲基化、雄激素的應(yīng)激以及mRNA可變剪接的調(diào)控。有意思的是，受到剪切因子SRSF1和SRSF5的調(diào)控，17βHSD2能夠產(chǎn)生兩個(gè)新的剪切體。這兩個(gè)新的剪切體失去了催化活性，并且可以通過與全長的17βHSD2相互作用促進(jìn)其降解。

 

        該研究由李振斐研究團(tuán)隊(duì)，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院吳登龍研究團(tuán)隊(duì)和克利夫蘭診所Nima Sharifi研究團(tuán)隊(duì)合作完成。該工作獲得了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、美國前列腺癌基金會(huì)和國家癌癥研究所資助。感謝蛋白質(zhì)科學(xué)設(shè)施（上海）張江實(shí)驗(yàn)室質(zhì)譜平臺(tái)、生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心和動(dòng)物平臺(tái)的支持。

 

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