8月2日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周兆才研究組的最新科研成果“The MST4–MOB4 complex disrupts the MST1–MOB1 complex in the Hippo–YAP pathway and plays a pro-oncogenic role in pancreatic cancer”。該研究解析了MST-MOB蛋白間保守的相互作用模式，并揭示了MST4-MOB4復(fù)合物與MST1-MOB1復(fù)合物相拮抗調(diào)控胰腺癌的作用機制。

 

        Hippo信號通路在進化上高度保守，參與調(diào)控器官大小、組織穩(wěn)態(tài)以及再生等多種生理過程，并與腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過程密切相關(guān)；而MOB1與MST1/2激酶的結(jié)合對于Hippo通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。研究表明，除MOB1之外，MOB3A/B/C也可以與MST1結(jié)合，并參與調(diào)控多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。然而，目前并未系統(tǒng)研究不同MST激酶與MOB蛋白之間的相互作用。對于是否存在其他MST-MOB 復(fù)合物，以及對Hippo 信號通路及腫瘤發(fā)生的潛在調(diào)控效應(yīng)，尚不清楚。

 

       周兆才研究組長期致力于研究腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答的分子細(xì)胞信號機制，探究了Hippo通路調(diào)控胃腸道腫瘤的功能與機制（Cancer Cell 2014；Cell Research 2014；Oncogene 2017; Journal of Experimental Medicine 2018），并圍繞MST4蛋白激酶取得了一系列研究進展，解析了MST4激酶及其與調(diào)節(jié)因子MO25和CCM3等形成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能（Structure, 2013a; Structure, 2013b），揭示了MST4通過磷酸化關(guān)鍵信號分子TRAF6而動態(tài)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用機制（Nature Immunology, 2015）。在此基礎(chǔ)上，本研究綜合運用生化結(jié)構(gòu)與細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)方法，系統(tǒng)研究了MST和MOB蛋白之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)了兩類蛋白之間保守的結(jié)合模式，并重點探究了MST4-MOB4與MST1/2-MOB1之間的結(jié)構(gòu)與功能差異。本研究發(fā)現(xiàn)，MST4和MOB4能夠以磷酸化依賴性的方式結(jié)合，而且MST4-MOB4復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)與之前報道的MST2-MOB1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)類似。然而，與MST1-MOB1復(fù)合物的抑癌作用相反，MST4-MOB4復(fù)合物可以促進胰腺癌細(xì)胞PANC-1的增殖和遷移。由于兩種復(fù)合物相互作用界面上的關(guān)鍵氨基酸十分保守，因而MST4和 MOB4可以通過競爭性結(jié)合的方式干擾MST1-MOB1復(fù)合物的組裝，從而影響其激酶活性，導(dǎo)致下游YAP活性增強。這項研究表明進化過程中結(jié)構(gòu)保守的MST-MOB復(fù)合物最終演化出不同的生物學(xué)功能，為進一步深入理解Hippo通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制提供了新的角度。值得注意的是，MST4是否能以其他方式調(diào)控Hippo信號通路，未來仍然需要進一步研究。

 

       本研究工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項、國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、中科院青年創(chuàng)新促進會和中國博士后科學(xué)基金會的經(jīng)費資助。感謝上海光源BL19U1線站工作人員在實驗數(shù)據(jù)收集中的支持與幫助，感謝生化與細(xì)胞所細(xì)胞生物學(xué)平臺、分子生物學(xué)平臺的支持。