7月23日，The EMBO Journal在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周波研究組和上海交通大學(xué)鄭俊克研究組合作的題為“Luteinizing hormone signaling restricts hematopoietic stem cell expansion during puberty” 的最新研究成果。該工作首次揭示一種青春期起始分泌的腦垂體激素——促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）在造血干細(xì)胞（HSC）穩(wěn)態(tài)維持中的重要調(diào)控功能。

 

        與腫瘤細(xì)胞一樣，干細(xì)胞在體內(nèi)具有無(wú)限增殖的潛力；但與腫瘤細(xì)胞不同的是，各個(gè)組織的成體干細(xì)胞數(shù)量處于嚴(yán)密的調(diào)控狀態(tài)，這被稱之為成體干細(xì)胞的計(jì)量機(jī)制（Counting Mechanism）。這種計(jì)量機(jī)制已經(jīng)在多種成體干細(xì)胞中得到證實(shí)，然而，直至目前，機(jī)體實(shí)現(xiàn)這種計(jì)量機(jī)制的分子基礎(chǔ)仍然諱莫如深，計(jì)量機(jī)制的生物學(xué)意義更是無(wú)從知曉。如果機(jī)體擁有更多的成體干細(xì)胞，是更健康還是不健康？

 

        HSC是一類能夠自我更新并具有分化成所有造血譜系細(xì)胞潛能的成體干細(xì)胞。在不同的發(fā)育階段，HSC的功能受到嚴(yán)密調(diào)控，許多通路以細(xì)胞自主性的方式參與了這一調(diào)控過程。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，外源因子在HSC穩(wěn)態(tài)維持中同樣起著至關(guān)重要的作用。HSC微環(huán)境內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌包括SCF和CXCL12在內(nèi)的多種細(xì)胞因子調(diào)控HSC穩(wěn)態(tài)。這些研究結(jié)果拓展了這一領(lǐng)域的關(guān)鍵基礎(chǔ)問題——是否還存在其它外源因素調(diào)控HSC功能？

 

        不同于造血微環(huán)境內(nèi)SCF、CXCL12信號(hào)，促黃體生成素并非來源于HSC附近的“近水樓臺(tái)”。這一系統(tǒng)性激素由遠(yuǎn)端的腦垂體分泌。作為性激素的上游分子，促黃體生成素的“本職工作”是參與調(diào)控雌雄生殖系統(tǒng)的成熟。 而周波/鄭俊克組的工作則闡述了促黃體生成素的另一全新功能——調(diào)節(jié)青春期小鼠骨髓HSC穩(wěn)態(tài)。他們的研究顯示，出生后，小鼠骨髓內(nèi)HSC進(jìn)入高速擴(kuò)增期，而伴隨著小鼠青春期的起始，這一發(fā)育進(jìn)程駛?cè)肓恕皠x車制動(dòng)”階段，HSC的數(shù)量開始逐步達(dá)到穩(wěn)定。在這一階段內(nèi)，骨髓HSC表面促黃體生成素受體（Luteinizing hormone receptor, Lhcgr）的表達(dá)量也呈現(xiàn)了顯著性增長(zhǎng)。通過免疫熒光、流式細(xì)胞分析等多種實(shí)驗(yàn)手段，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)促黃體生成素受體直接表達(dá)于HSC，且在HSC群內(nèi)高度富集。基于這些早期發(fā)現(xiàn)，他們利用Lhcgr敲除小鼠模型進(jìn)行了下游相關(guān)表型分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LH信號(hào)的阻斷將導(dǎo)致成年小鼠骨髓內(nèi)HSC過度擴(kuò)增，外周血白細(xì)胞異常增多。這一證據(jù)直接證明LH信號(hào)在調(diào)控HSC功能過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，他們還在MLL-AF9誘導(dǎo)的急性髓系白血病模型中發(fā)現(xiàn)Lhcgr敲除將加速白血病發(fā)病速度。

 

        在早期的研究報(bào)道中，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包括雌雄激素在內(nèi)的多種性激素能夠調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。然而，后續(xù)的研究結(jié)果顯示，骨髓HSC并不表達(dá)孕激素或雄性激素受體，同時(shí)雌激素受體Esr1的敲除對(duì)HSC的自我更新并沒有產(chǎn)生直接影響。這些結(jié)果提示以往發(fā)現(xiàn)的性激素對(duì)HSC的調(diào)控功能僅僅只是一種間接作用。而在周波及其合作課題組的工作中，他們不僅利用Lhcgr敲除小鼠直接驗(yàn)證了LH信號(hào)的調(diào)控作用，還基于性腺摘除、HSC移植等方法證明了LH信號(hào)的調(diào)控功能既不依賴于下游性激素，也非通過作用于干細(xì)胞微環(huán)境進(jìn)行，完整地論證了LH信號(hào)通過HSC這一直接靶標(biāo)發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)控作用。

 

        總之，周波/鄭俊克課題組的這項(xiàng)工作首次提出了一種HSC的計(jì)量機(jī)制——腦垂體通過分泌LH讓HSC的數(shù)量在青春期實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。一旦HSC的LH信號(hào)感應(yīng)受阻，骨髓內(nèi)HSC會(huì)在青春期繼續(xù)擴(kuò)增，最終導(dǎo)致骨髓過度造血和白細(xì)胞增多癥（Leukocytosis），于此相伴隨的是，白血病進(jìn)程的加速。因此，本文也首次揭示了干細(xì)胞計(jì)量機(jī)制生理學(xué)意義：維持正常造血和抑制白血病進(jìn)展。

 

        碩士二年級(jí)學(xué)生彭義是本文的第一作者，喻華和郝曉鑫是本文的共同第一作者。周波、鄭俊克研究員是本項(xiàng)工作的共同通訊作者。該工作得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)研究計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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