7月13日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周波研究組和四川大學(xué)龔玉萍研究組合作的最新研究進(jìn)展“Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells”。該工作首次揭示了m6A RNA表觀遺傳修飾在成體造血干細(xì)胞（HSC）自我更新中的關(guān)鍵作用。

 

        m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾之一。它是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）催化完成的。目前，m6A的生物學(xué)功能已受到廣泛關(guān)注，也成為了HSC及白血病研究的熱點(diǎn)。在過去的工作中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)Mettl3-Mettl14介導(dǎo)的m6A能夠促進(jìn)急性髓性白血病的發(fā)展并維持白血病起始細(xì)胞。在斑馬魚和小鼠中，Mettl3的敲低能夠阻斷胚胎發(fā)育過程中的內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)變，從而抑制pre-HSCs的產(chǎn)生。出乎意料的是，在E10.5胎兒中敲除Mettl3并不影響造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）的數(shù)量或功能，這提示m6A在早期發(fā)育過程中對(duì)于HSC自我更新是不必要的。然而，過去的工作并沒有揭示m6A在成體HSC自我更新中的作用。

 

        周波及龔玉萍課題組發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠骨髓中，利用Mx1-cre誘導(dǎo)敲除Mettl3可導(dǎo)致HSC數(shù)量的顯著性增長(zhǎng)，然而，競(jìng)爭(zhēng)性移植實(shí)驗(yàn)以及二次移植實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，Mettl3敲除顯著降低了供體來源的血液細(xì)胞在受體小鼠中的嵌合率。利用BrdU標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)Mettl3敲除的HSC快速增殖，不再處于正常的靜息狀態(tài)。因此，盡管Mettl3敲除增加了HSC的數(shù)量，但HSC的功能受到了抑制。另一方面，Mettl14條件性敲除小鼠表現(xiàn)出與Mettl3敲除小鼠相似的表型，但表型明顯偏弱，而Mettl3/Mettl14雙敲小鼠則表現(xiàn)出與Mettl3單敲相同的表型，這表明Mettl3-Mettl14復(fù)合物在HSC中的功能主要由Mettl3介導(dǎo)。

 

        相對(duì)于其它成體干細(xì)胞，HSC的研究有著更為成熟的表型鑒定標(biāo)準(zhǔn)（12種以上抗體組合流式細(xì)胞分析）和更為嚴(yán)格的功能檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（移植致死性輻照后小鼠），因此，HSC一直被作為成體干細(xì)胞的“范例”來研究新基因、新通路在干細(xì)胞中的作用功能。周波及其合作課題組的這項(xiàng)研究，不僅對(duì)HSC自我更新的研究有著重要的意義，同時(shí)也將引領(lǐng)m6A在其它成體干細(xì)胞中的功能研究。

 

        另一方面，m6A的修飾過程在體內(nèi)是動(dòng)態(tài)可逆的，它的功能發(fā)揮不僅受到甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體Mettl3-Mettl14（及其輔助亞基WTAP）的調(diào)節(jié)，同時(shí)還受到去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應(yīng)的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協(xié)同調(diào)控。這些去甲基化酶或者閱讀器在HSC功能調(diào)控中發(fā)揮的功能與Mettl3-Mettl14復(fù)合物有何異同，也有待科學(xué)家們進(jìn)一步的勘探。

 

        碩士一年級(jí)研究生姚頎是本文的第一作者，桑麗娜和林明輝是本文的共同第一作者， 周波研究員和龔玉萍教授是本項(xiàng)工作的共同通訊作者。該工作得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)研究計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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