5月30日，國際學(xué)術(shù)期刊The FASEB Journal發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡紅雨研究組的研究論文“PolyQ-expanded huntingtin and ataxin-3 sequester ubiquitin adaptors hHR23B and UBQLN2 into aggregates via conjugated ubiquitin”。該研究發(fā)現(xiàn)多聚谷氨酰胺延伸蛋白可以通過其自身的泛素化修飾募集細(xì)胞中與泛素相互作用的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致被募集的泛素受體蛋白的功能受損而引發(fā)細(xì)胞毒性。研究成果支持了課題組之前提出的挾持模型(Hijacking Model)，即蛋白質(zhì)積聚募集與之相互作用的生物大分子(蛋白質(zhì)和RNA)是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)生物分子功能喪失和細(xì)胞毒性的一個重要原因。

 

       神經(jīng)退行性疾病是一類與蛋白質(zhì)錯誤折疊和積聚密切相關(guān)的疾病，主要包括阿爾茲海默病、帕金森病和多聚谷氨酰胺延伸類疾病。多聚谷氨酰胺(PolyQ)延伸類疾病 (簡稱PolyQ疾病)，是由特定基因的CAG三核苷酸重復(fù)序列延伸所引起的疾病，最常見的包括亨廷頓舞蹈癥和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥3型。雖然此類疾病的致病蛋白質(zhì)各不相同，但它們一個顯著的共同特點(diǎn)是在特定神經(jīng)元中形成不可溶的積聚物或包涵體。除了致病蛋白質(zhì)，包涵體中還有很多其它生物分子，如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)組分、自噬受體蛋白、分子伴侶和轉(zhuǎn)錄因子等。有趣的是，對于不同的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的包涵體，其中有些成份是獨(dú)特的，而有些成份卻是一樣的，像泛素、蛋白酶體組分、泛素受體蛋白hHR23B及UBQLN2及P97/VCP等。然而，為什么不同的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白質(zhì)形成的包涵體中都含有泛素及泛素相關(guān)組份還是未知的。

 

        PolyQ疾病是單基因突變引起的疾病，是用來研究神經(jīng)退行性疾病致病機(jī)制的分子模型。楊慧博士和博士生岳宏偉等以PolyQ延伸蛋白Huntingtin (Htt) 和Ataxin-3 (Atx3)為對象研究了PolyQ延伸蛋白質(zhì)募集細(xì)胞中泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2的分子機(jī)制及細(xì)胞效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)PolyQ延伸的Htt和Atx3可特異地將細(xì)胞中內(nèi)源的泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2募集到不可溶的積聚物或包涵體中，這種特異性的募集作用依賴于泛素受體蛋白hHR23B和UBQLN2中負(fù)責(zé)與泛素相互作用的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域；進(jìn)一步研究表明PolyQ延伸蛋白自身的泛素化對于該募集作用至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中PolyQ延伸的Htt和Atx3可以通過募集hHR23B而降低在DNA修復(fù)中起重要作用的XPC蛋白的量，表明該募集作用可能通過使hHR23B功能受損而引發(fā)細(xì)胞毒性。該研究工作不僅闡明了PolyQ延伸蛋白募集泛素受體蛋白及形成含有泛素包涵體的分子機(jī)制，也讓研究人員更進(jìn)一步了解了PolyQ疾病和其它神經(jīng)退行性疾病的致病分子機(jī)制。

 

        該項研究工作得到了國家科技部、基金委、中國科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)及中國博士后科學(xué)基金的支持。