5月22日，國際知名學術(shù)期刊The Journal of Cell Biology在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳劍峰研究組的研究論文“Integrin α4β7 switches its ligand specificity via distinct conformer-specific activation”。該研究發(fā)現(xiàn)不同趨化因子CCL25、CXCL10和金屬離子錳可以分別刺激整合素α4β7使其穩(wěn)定在不同活化構(gòu)象，從而調(diào)控其對配體MAdCAM-1和VCAM-1的差異性結(jié)合，參與精準地調(diào)控淋巴細胞的組織特異性歸巢。

 

        淋巴細胞在體內(nèi)的組織特異性遷移是受到精準調(diào)控的，這主要依賴于淋巴細胞表面的整合素與表達在不同組織中的配體之間的特異性黏附。有趣地是，表達在淋巴細胞表面的整合素通?？梢耘c多種配體蛋白結(jié)合。整合素α4β7可同時識別MAdCAM-1和VCAM-1兩種配體。其中MAdCAM-1主要表達在腸道，負責介導淋巴細胞定向遷移至腸道組織；VCAM-1主要表達在炎癥部位的血管內(nèi)皮表面、外周淋巴結(jié)以及骨髓。該團隊前期工作表明兩類趨化因子通過激活不同的下游信號通路導致整合素胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白talin和kindlin-3與整合素α4β7胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的不同結(jié)合模式，并通過inside-out信號引起整合素α4β7的不同活化。不同活化形式的整合素α4β7會選擇性地識別MAdCAM-1和VCAM-1，調(diào)控淋巴細胞向不同組織歸巢（Developmental Cell 2014）。但不同趨化因子所活化的整合素α4β7為什么可以選擇性結(jié)合不同配體的分子機制未知。

 

        在陳劍峰研究員與美國理海大學張曉輝研究員以及中科院大連化學物理研究所李國輝研究員的共同指導下，博士研究生王詩慧等人發(fā)現(xiàn)相較錳離子引起的整合素α4β7的高度伸展的活化狀態(tài)，CCL25和CXCL10可以誘導整合素α4β7產(chǎn)生兩種截然不同的中間態(tài)活化構(gòu)象。相對于CXCL10刺激而言，CCL25會誘導α4β7產(chǎn)生一個更加伸展的活化構(gòu)象。這兩種中間態(tài)活化構(gòu)象整合素α4β7通過識別MAdCAM-1或VCAM-1的第二個Ig結(jié)構(gòu)域而表現(xiàn)出對兩種配體相反的選擇性。而被錳離子活化的α4β7處于高度活化的伸展構(gòu)象，對于兩種配體具有同樣的高親和性，無法區(qū)分兩種配體。該工作首次在單分子水平證實活細胞表面整合素在不同的生理刺激下可以被差異性活化并穩(wěn)定在不同的中間態(tài)活化構(gòu)象。更為重要的是，這些不同的中間態(tài)活化構(gòu)象和完全活化構(gòu)象具有截然不同的生物學功能，從而可以精細調(diào)控免疫細胞在體內(nèi)運動的組織特異性。

 

       該項研究獲得國家自然科學基金、國家基礎(chǔ)研究計劃、中科院/國家外國專家局國際合作項目等的經(jīng)費資助。

 

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