2月， EBioMedicine這份由 Cell Press 和 Lancet聯(lián)合出版的新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)刊物上，發(fā)表了一項(xiàng)由中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所系統(tǒng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳家睿、曾嶸、陳洛南研究組與丹麥哥本哈根大學(xué)Jens J. Holst研究組的合作研究 “Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery”，系統(tǒng)揭示了代謝性手術(shù)治療糖尿病的轉(zhuǎn)歸途徑。

 

        “代謝性手術(shù)”源于目的為減輕體重的“減重手術(shù)”,作為肥胖癥的一種治療手段。研究者進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)對(duì)2型糖尿病治療也有顯著療效，在美國克利夫蘭醫(yī)療中心2013年公布的十大醫(yī)療創(chuàng)新榜上，代謝性手術(shù)治療糖尿病位列榜首。許多國家糖尿病臨床指南已明確指出，代謝性手術(shù)治療應(yīng)成為肥胖糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。

 

        一個(gè)隨之而來的困惑是：代謝性手術(shù)治療糖尿病究竟是減重的伴隨結(jié)果，還是有獨(dú)立于減重的分子機(jī)制？如果后者成立，那么相關(guān)的分子機(jī)制也可以應(yīng)用于治療非肥胖糖尿病，從而使更多患者受益。此次發(fā)表的這項(xiàng)工作，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度對(duì)這個(gè)問題給出了一個(gè)全新的答案。

 

        首先，研究人員對(duì)肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖個(gè)體進(jìn)行了胃旁路手術(shù)；然后分別在手術(shù)前和手術(shù)后（1周、3個(gè)月和1年），提取每個(gè)患者餐前餐后共12個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血漿及詳盡的臨床數(shù)據(jù)。隨后，基于時(shí)間序列的連續(xù)樣本，研究人員同時(shí)采集了血漿蛋白質(zhì)組和代謝物組數(shù)據(jù)。進(jìn)一步，研究人員發(fā)展了基于“邊”的網(wǎng)絡(luò)計(jì)算理論和方法。由此發(fā)現(xiàn)：肥胖糖尿病患者（DO）和非糖尿病肥胖個(gè)體（NO）的治愈路徑有明顯的區(qū)別，兩個(gè)人群在康復(fù)后的分子網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)是更加遠(yuǎn)離，而不是接近。也就是說，代謝性手術(shù)治療糖尿病有著獨(dú)立于減重的分子途徑，這對(duì)于糖尿病的治療無疑是一個(gè)好消息。

 

        研究者進(jìn)一步對(duì)這些個(gè)體的蛋白質(zhì)與代謝物相互作用的分子網(wǎng)絡(luò)中主要連接點(diǎn)（Hub)進(jìn)行了深入的分析。結(jié)果表明，非糖尿病肥胖個(gè)體和肥胖糖尿病患者表現(xiàn)出的術(shù)后恢復(fù)路徑之差別，可以從其生物分子網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和重構(gòu)過程得到很好的解釋。代謝性手術(shù)可以使得機(jī)體的生理狀態(tài)發(fā)生系統(tǒng)重建，正是這樣整體性的重建，使得糖尿病和肥胖得以治愈。而非糖尿病肥胖個(gè)體和肥胖糖尿病患者網(wǎng)絡(luò)重建的途徑，速度和模式皆不相同。這一發(fā)現(xiàn)提供了治療代謝性疾病的若干潛在靶點(diǎn)，也表明代謝性疾病的治愈是基于網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，而非控制單靶點(diǎn)就能達(dá)到理想的治療效果，這為代謝性疾病的治療提供了新的思路。

 

        這一研究工作的創(chuàng)新點(diǎn)在于：過去研究者往往關(guān)注的是各個(gè)分子的濃度變化，可以視為“點(diǎn)（node)”的分析；而在該項(xiàng)研究中，研究人員的關(guān)注點(diǎn)則是這些分子兩兩之間的變化關(guān)系，并為此發(fā)展了一種新的計(jì)算方法對(duì)這些分子間的關(guān)系進(jìn)行分析和構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)，可以稱為“邊（Edge）”的分析。作為“邊”的生物分子之間的關(guān)系不僅更加穩(wěn)定，而且由邊形成的網(wǎng)絡(luò)更反映了整體的生理狀態(tài)，這也正是系統(tǒng)生物學(xué)的要義之一。

 

        該研究工作的另外一個(gè)特色是：把多組學(xué)數(shù)據(jù)（如蛋白質(zhì)組和代謝組）整合在一起進(jìn)行分析。從系統(tǒng)生物學(xué)的角度來看，基因、蛋白質(zhì)和代謝物都是機(jī)體生物分子網(wǎng)絡(luò)不可分割的組成成分，彼此之間有著緊密的關(guān)系和相互影響，基于邊的網(wǎng)絡(luò)算法也使得這種整合成為可能。

 

        這項(xiàng)研究工作從臨床監(jiān)測到組學(xué)數(shù)據(jù)采集再到網(wǎng)絡(luò)計(jì)算，是一個(gè)多學(xué)科中外合作的成果。該工作受到丹麥諾和諾德公司與中科院聯(lián)合設(shè)立的前糖尿病中心的長期支持，是學(xué)術(shù)界與工業(yè)界合作進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究的成功范例。該項(xiàng)工作還受到中科院先導(dǎo)專項(xiàng)，科技部重大研究計(jì)劃的支持。