2月12日，國際學術期刊Nature Medicine在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所客座研究員、耶魯大學醫(yī)學院吳殿青實驗室和生物化學與細胞生物學研究所李林研究組合作的科研成果“DKK2 imparts tumor immunity evasion through b-catenin independent suppression of cytotoxic immune cell activation”。該研究發(fā)現(xiàn)了一個新的免疫抑制蛋白DKK2，揭示了其作用的分子機制，為發(fā)展新的腫瘤免疫療法提供了理論基礎和藥物靶點。

 

        近些年來，免疫療法作為一種新式腫瘤療法取得了很大成功。比如 PD1和PDL1的抗體通過阻斷PD1/PDL1這一抑制免疫細胞活性的信號通路，增強殺傷性CD8細胞的活性，從而殺死腫瘤細胞。臨床實踐顯示這一療法在黑色素瘤等癌癥里有較好的療效，然而在結(jié)直腸癌里效果很差。結(jié)直腸癌的治療目前主要還是傳統(tǒng)的手術切除加化療或放療，但化療等療法沒有特異性，副作用大，給患者帶來了巨大的痛苦。

 

        在該項工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中，癌細胞的微衛(wèi)星穩(wěn)定性與患者的預后緊密相關。微衛(wèi)星穩(wěn)定型組的患者預后較差，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定型組的患者預后較好。80%的結(jié)直腸癌是微衛(wèi)星穩(wěn)定型的，生物信息學分析表明Wnt/b-catenin信號通路的抑制蛋白DKK2在微衛(wèi)星穩(wěn)定型組里高表達。在腸癌的小鼠模型APC^min/+小鼠中，腫瘤中DKK2的表達量相對于旁邊正常腸組織升高。敲除DKK2后，腸道里腫瘤的數(shù)目與大小顯著減小。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤上調(diào)DKK2的表達，從而抑制了腫瘤浸潤的殺傷性免疫細胞的激活。DKK2的這種抑制作用是通過其受體LRP5 和STAT5相互作用，將STAT5扣留在早期的胞內(nèi)體中，抑制STAT5的入核來實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個新的由DKK2介導的腫瘤免疫抑制機制，為腫瘤的免疫治療提供了新的藥物靶標和治療策略。

 

        該研究工作得到了中國科學院先導項目和國家自然科學基金委項目等的經(jīng)費支持。