1月26日，國際學術期刊Circulation Research 在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的研究成果 “Genetic fate mapping defines the vascular potential of endocardial cells in the adult heart”。在該項工作中，研究人員利用特異性標記成體心內膜的Npr3-CreER小鼠，揭示成體心內膜在正常生理和各種心臟損傷模型中并不能轉分化為冠狀內皮細胞。進一步研究發(fā)現，當成體心內膜通過體外移植或是體內心臟損傷模型重新定位到心肌細胞層后，可以轉分化為冠狀血管內皮。由此，本研究揭示了成體心內膜在心臟損傷模型中的轉分化潛能，有助于進一步深入了解成體心內膜的作用，為心血管再生醫(yī)學研究提供新的思路。

 

        冠狀動脈疾病引起心肌梗死和心衰，是人類因疾病死亡的首要原因。促進冠狀血管新生對治療心肌梗死具有非常重要的意義。然而，心血管損傷修復的細胞來源和分子機制尚未全面了解。發(fā)生急性心梗后，心肌細胞和血管內皮細胞大量死亡，僅少量心肌細胞分裂增殖。因此，如何提高心臟供血已經成為該領域的研究熱點。前期相關研究發(fā)現出生后心臟具有重新生成冠狀動脈的能力，心內膜是大部分冠狀動脈的起源。而成體心臟損傷修復中心內膜是否能夠轉分化成血管內皮細胞從而提高心臟損傷修復能力尚不清楚。

 

        為了系統(tǒng)地研究成體心內膜在正常生理和心臟損傷情況下的命運變化，博士后唐娟等研究人員在周斌研究員的指導下建立了特異性標記成體心內膜的譜系示蹤系統(tǒng)，抗雌激素藥物他莫昔芬（tamoxifen）誘導處理后，Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠可以特異和高效地標記成體心內膜細胞。利用這個特異性的成體心內膜標記小鼠，研究人員分別在生理情況以及心臟損傷情況下檢測了心內膜的轉分化情況。通過對4周 Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠注射tamoxifen，誘導Cre重組酶進入細胞核，使心內膜細胞永久地標記上 RFP，研究人員在注射后20以及62周時收取小鼠心臟樣本，發(fā)現在穩(wěn)態(tài)心臟中，心內膜細胞并不能轉歸為冠狀血管內皮。進一步實驗中，研究人員在tamoxifen 誘導的Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠中構建了心臟損傷模型，包括心肌梗死模型、心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導纖維化模型和冰凍損傷模型。他們發(fā)現在心臟缺血再灌注模型、主動脈縮窄誘導纖維化模型以及冰凍損傷模型中，心內膜不能轉分化為冠狀血管內皮。但是在心肌梗死模型中，研究人員發(fā)現有極少量的心內膜轉分化血管內皮細胞，揭示當心內膜被重新嵌入心肌細胞層后會獲得冠狀血管特性。為了進一步驗證實驗結果，研究人員分選出心內膜細胞，注射到野生型小鼠梗死心臟中，發(fā)現注射的心內膜細胞會轉分化為冠狀內皮血管細胞，而假手術組野生型小鼠并未檢測到分化為冠狀血管的心內膜細胞，提示在心內膜轉分化冠狀內皮細胞中缺氧微環(huán)境起著重要作用。最后，研究人員在Npr3-CreER;R26-tdTomato小鼠上構建了荷包縫合類似心臟損傷模型，荷包縫合類似損傷模型中心內膜重新嵌入到心肌層，在缺氧等外界微環(huán)境的刺激下轉分化成冠狀血管內皮和小的冠狀動脈。以上結果說明，成體心內膜在特定的情況下具有轉分化為冠狀血管內皮細胞的潛能。

 

        該研究工作得到香港中文大學呂愛蘭教授等的大力支持，同時得到中國科學院、國家基金委、國家科技部、上海市科委等資助。

 

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