1月16日，國際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周兆才研究組的最新研究成果“Targeting IRF3 as a YAP Agonist Therapy against Gastric Cancer”。在該項(xiàng)工作中，研究人員揭示抗病毒信號通路對Hippo信號通路的調(diào)控作用，特別是IRF3增強(qiáng)YAP活性的調(diào)控機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)IRF3可作為YAP高表達(dá)型胃癌的治療靶標(biāo)，為探索胃癌的病變機(jī)理以及相關(guān)藥物篩選和診療策略研發(fā)提供基礎(chǔ)。

 

        Hippo信號通路在生物個體發(fā)育特別是組織器官大小調(diào)控過程中具有關(guān)鍵功能，同時在腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮十分重要的作用。周兆才研究組長期致力于研究腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答的分子細(xì)胞信號機(jī)制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及炎癥免疫應(yīng)答中的機(jī)制與功能，發(fā)現(xiàn)了多個新的疾病診療標(biāo)識物及藥物靶標(biāo)(Oncogene 2017; Nature Communications 2017; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。

 

        在該項(xiàng)工作中，研究人員通過對胃癌病人臨床樣本的深入分析，明確IRF3表達(dá)在腫瘤中呈現(xiàn)顯著上調(diào)趨勢，并與YAP的表達(dá)明顯正相關(guān)。進(jìn)一步結(jié)合ChIP-Seq和RNA-Seq等研究手段，發(fā)現(xiàn)病毒刺激能夠顯著促進(jìn)YAP活性及下游基因的轉(zhuǎn)錄。機(jī)制上，IRF3磷酸化入核之后，可以與YAP和TEAD形成復(fù)合物，維持核內(nèi)YAP蛋白水平，穩(wěn)定YAP-TEAD與靶基因的結(jié)合，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖（如下圖）。細(xì)胞和小鼠胃癌模型表明，敲除IRF3或利用小分子化合物抑制IRF3活性，能夠阻滯YAP驅(qū)動的胃癌生長。這些發(fā)現(xiàn)揭示了病毒感染與腫瘤復(fù)雜互作的新型分子機(jī)制，明確了抗病毒關(guān)鍵分子IRF3與腫瘤增殖關(guān)鍵分子YAP之間的病理相關(guān)性，提示IRF3可以作為一個新的藥物靶點(diǎn)，為高YAP水平的胃癌及其它惡性腫瘤治療提供新的思路。

 

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