最近《自然通訊》雜志發(fā)表了奧地利格拉茨大學(xué)Frank Madeo實(shí)驗(yàn)室的研究論文，研究者聲稱找到了一種具有抗衰老特性的天然化合物：4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC)，這讓探索“長生”奧秘的蕓蕓眾生又看到了一份曙光。

　　那么，這種化合物真有這么神奇?各種刷爆爸媽朋友圈的抗衰老秘方又有哪些是靠譜的呢?

歲月是把無情的殺豬刀 (圖片來源：視覺中國)

明日葉中找到了長壽藥

　　據(jù)Frank Madeo實(shí)驗(yàn)室報(bào)道，該黃酮類化合物4,4'-二甲基查爾酮(DMC)可以延長酵母、線蟲、果蠅的壽命，減緩人類培養(yǎng)細(xì)胞的衰老以及保護(hù)小鼠免于長時(shí)間的心肌缺血，這是人類在抗衰老藥物療法開發(fā)進(jìn)程中的又一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。

4,4'-二甲氧基查耳酮延長酵母、線蟲、果蠅和人體細(xì)胞的壽命

　　4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC)存在于明日葉(Angelica keiskei ,有人說明日葉就是秦始皇派徐福遠(yuǎn)渡重洋尋找的“長壽仙草”)的葉柄和葉中，依賴特定的GATA轉(zhuǎn)錄因子激活自噬，延緩衰老(Carmona-Gutierrez et al., 2019)。

　　在Frank Madeo實(shí)驗(yàn)室最近的這篇報(bào)道中，注射100 mg/kg體重的4,4'-二甲基查爾酮可促進(jìn)小鼠自噬并防止心肌缺血。長時(shí)間服用4,4'-二甲基查爾酮使得秀麗隱桿線蟲和果蠅這兩個(gè)生物模型的平均壽命提高了20%。值得注意的是，DMC既不影響實(shí)驗(yàn)對象的食物攝入量，也不影響其繁殖能力(Didac Carmona-Gutierrez et al.,2019)。

明日葉(Angelica keiskei )

　　自噬(Autophagy)是一種分解代謝過程，通過降解有缺陷的和壞死的細(xì)胞成分進(jìn)行物質(zhì)代謝和能量循環(huán)。它確保了體內(nèi)能量水平的維持，同時(shí)也消除了損壞的細(xì)胞物質(zhì)(Klionsky, 2007;Levine and Kroemer, 2008)。自噬與衰老息息相關(guān)，許多已知的長壽通路最終都會(huì)激活自噬過程而延長壽命。

自噬(Autophagy)基本過程：部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)首先被稱為“隔離膜”的囊泡包裹，囊泡最終形成雙層膜結(jié)構(gòu)——自噬體(autophagosome);自噬體與胞內(nèi)體融合形成中間自體吞噬泡(intermediate autophagic vacuoles);最終自體吞噬泡的外膜與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autophagolysosome)，由溶酶體內(nèi)的酶降解自體吞噬泡中的內(nèi)容物和內(nèi)膜。

我們?yōu)槭裁磿?huì)變老?

　　因?yàn)樯掣杉?xì)胞能夠維持配子產(chǎn)生，所以我們擁有某種意義上的永生。但我們的體細(xì)胞卻在不斷的老化，這是機(jī)體衰老的“原罪”。在生命活動(dòng)中機(jī)體不斷地受到損傷，超氧化物、不可溶蛋白等有害物質(zhì)在細(xì)胞中積累，而細(xì)胞修復(fù)活動(dòng)的維持需要巨大的能量。隨著年齡的增加，有些損傷不再被及時(shí)修復(fù)，逐漸產(chǎn)生了例如功能衰退、神經(jīng)退行性疾病等衰老癥狀，最終導(dǎo)致死亡。生命體就像一臺(tái)機(jī)器，即使不斷地添加燃料也改變不了它已經(jīng)銹跡斑斑的事實(shí)。

歲月是把無情的殺豬刀

　　有些科學(xué)家認(rèn)為衰老并不是一件壞事，他們認(rèn)為世代重組和死亡的壓力使生物體能夠適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。這意味著衰老可能是一種返祖性、適應(yīng)性和利他主義的程序，通過這種程序，單個(gè)細(xì)胞或有機(jī)體最終以高度協(xié)調(diào)的(程序化的)方式為整個(gè)種群的利益而死亡(Michael N. Hall and Frank Madeo,2014)。所以他們認(rèn)為個(gè)體的衰老和死亡對進(jìn)化是有益的。

　　激活自噬，“不老神藥”重出江湖?

　　其實(shí)，4,4'-二甲氧基查耳酮并不是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)通過激活自噬延長壽命的分子。讓我們來細(xì)數(shù)一下那些已經(jīng)被證實(shí)與衰老有關(guān)的“神藥”。

各大“不老神藥”真身 (圖片來源：網(wǎng)絡(luò))

　　1、白藜蘆醇

　　2003年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇(Resveratrol)具有延長壽命的作用。白藜蘆醇是一種多酚，存在于葡萄和紅酒中。它延長壽命的潛力最初是在酵母中被發(fā)現(xiàn)的(Howitz et al.,2003)，并在此后聲名鵲起。白藜蘆醇與細(xì)胞內(nèi)許多應(yīng)激相關(guān)靶點(diǎn)相互作用，包括哺乳動(dòng)物NAD+依賴性去乙酰化酶SIRT1 (Baur and Sinclair, 2006;Lagouge et al.,2006)，白藜蘆醇或SIRT1在小鼠中的過表達(dá)可以預(yù)防多種與衰老相關(guān)的疾病，包括小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激、心臟老化、神經(jīng)退行性疾病或糖尿病(Haigis and Guarente, 2006)。每天每公斤體重40 mg劑量白藜蘆醇的注射可使皮下神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠的存活率從0%提高到70% (Baur and Sinclair, 2006)。

　　但關(guān)于白藜蘆醇使用劑量的報(bào)道令人困惑：在動(dòng)物體內(nèi)100 ng到1500 mg/kg體重的各種劑量產(chǎn)生的效應(yīng)均有報(bào)道，所使用的濃度和劑量范圍之廣泛令人咂舌，科學(xué)家對其在體內(nèi)可達(dá)到的濃度提出了許多疑問。同時(shí)也有很多科學(xué)家對白藜蘆醇或者是SIRT1延長壽命的作用或幅度持有懷疑態(tài)度 (Ole Vang et al.,2011; R. Scott Turner et al.,2015;)。

　　2、雷帕霉素

　　雷帕霉素(Rapamycin)是mTOR蛋白的抑制劑。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR信號(hào)通路具有促進(jìn)物質(zhì)代謝、參與細(xì)胞凋亡、自噬等功能，在多種疾病中扮演著不可忽視的角色。在線蟲中，抑制mTOR通路可以延長壽命。

凋亡的細(xì)胞(圖片來源：http://refer.biovip.com)

　　在雷帕霉素被引入抗衰老領(lǐng)域之前，它已經(jīng)是一種治療同種異體移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。雷帕霉素是一種很強(qiáng)的自噬誘導(dǎo)因子，它可以延長迄今為止所測試的所有動(dòng)物模型的壽命，包括酵母、蒼蠅、線蟲和小鼠(Bjedov and Partridge, 2011;Kapahi et al,2004)。

　　然而，有關(guān)雷帕霉素的免疫抑制作用的報(bào)道表明：如果按照現(xiàn)有給藥方式，這種藥物可能不適合延長人類的壽命。此外，長期服用雷帕霉素會(huì)引起患者多種不良反應(yīng)，包括影響傷口愈合、貧血、蛋白尿、肺炎和高膽固醇血癥等(Harrison et al.,2009)。

　　3、亞精胺

　　亞精胺(Spermidine)是一種自然存在的多胺，可觸發(fā)自噬。小鼠急性注射50 mg/kg體重的亞精胺可激活多個(gè)器官的自噬(Morselli et al.,2011)，而慢性喂食亞精胺可促進(jìn)壽命的延長(Eisenberg et al.,2009) 。研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺可抑制多種神經(jīng)病變，誘導(dǎo)神經(jīng)元自噬，但長期服用亞精胺對自噬的影響機(jī)制以及對壽命的作用尚未被研究清楚。

　　4、二甲雙胍

　　提到抗衰老藥物，當(dāng)然不能忘記我們的神藥——二甲雙胍(Metformin)。二甲雙胍是從法國百合中首次分離出來的雙胍類藥物，是治療2型糖尿病最常用的處方藥。二甲雙胍能降低肝糖異生，增加胰島素敏感性(Berstein, 2012)。它能間接激活腺苷單磷酸蛋白激酶(AMPK，一個(gè)參與細(xì)胞和整個(gè)生物體代謝平衡的酶) (Scarpello and Howlett, 2008)，當(dāng)暴露于二甲雙胍時(shí)，AMPK被AMP/ATP比值的增加激活，抑制mTOR(另一個(gè)控制細(xì)胞代謝平衡的酶)從而延長壽命。二甲雙胍也可以間接抑制電子傳遞鏈復(fù)合物I，影響線粒體ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致AMP/ATP比值增加，減少超氧化物積累。經(jīng)二甲雙胍處理后，轉(zhuǎn)錄因子skn-1 /NRF2被激活，導(dǎo)致抗氧化基因表達(dá)增加，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷(Berstein, 2012)。

　　盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人興奮，但二甲雙胍促進(jìn)長壽的機(jī)制仍然未被完全解讀，而且對于傳說中的二甲雙胍的抗癌作用也沒有特別明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明。

“不老神藥”探尋之路道阻且長

　　當(dāng)今社會(huì)，不老神藥的抗衰老作用被過分解讀，風(fēng)靡于各大“頭條”。但事實(shí)往往過于殘酷：二甲雙胍除了適用于2型糖尿病外的其它作用還沒有得到證實(shí)，而想要紅酒中的白藜蘆醇發(fā)揮作用每天至少要喝一缸紅酒。

　　現(xiàn)有的延長壽命成果報(bào)道都來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對一些機(jī)制探討或猜想，尚未有一種藥物在人類身上完成相關(guān)的科學(xué)驗(yàn)證。因此這些藥物是否能對長壽發(fā)揮作用，以及在人身上如何給藥、給藥合適量以及藥效評(píng)估問題，都亟待進(jìn)一步的研究探索。有道是：是藥三分毒，吃藥不規(guī)范，親人兩行淚。

(圖片來源：視覺中國)

　　目前，我們對衰老的探索還停留在基礎(chǔ)階段，大多數(shù)“不老神藥”都沒有經(jīng)受得住時(shí)間的檢驗(yàn)。衰老研究進(jìn)程緩慢的原因從其內(nèi)在的復(fù)雜性到潛在的構(gòu)成衰老的因素繁多不一而足。而且由于衰老是一個(gè)長期的過程，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性相對較低;長時(shí)間的實(shí)驗(yàn)難以控制諸多變量，因此增加了實(shí)驗(yàn)差異的可能性。但人類對生命探索的腳步一直是前進(jìn)的，相信總有一天我們可以解讀自然的奧秘。

鍛煉+少食：長壽通關(guān)秘訣?

　　既然目前還沒有“不老神藥”，那么我們可否通過其他途徑提高機(jī)體抗衰老的能力呢?

　　嚙齒類動(dòng)物和人類一樣，經(jīng)常鍛煉可以降低發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)(Hollosz and Schechtman, 1991;Huffman et al.,2011;Pekkanen et al.,1987;Samorajski et al,1985)?？紤]到心血管疾病與人類的衰老密切相關(guān)，鍛煉對人類健康的影響可能比動(dòng)物模型更大。事實(shí)上，老年人有氧運(yùn)動(dòng)的增加與血壓、血脂、葡萄糖耐量、骨密度等健康指標(biāo)相關(guān)。運(yùn)動(dòng)是目前已知的唯一能夠預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥的治療方法。

(圖片來源：視覺中國)

　　除了增加“排量”，減少“進(jìn)量”也很關(guān)鍵。在沒有營養(yǎng)不良的情況下減少卡路里的攝入被定義為熱量限制(CR)。實(shí)驗(yàn)表明，大約15%的CR可能極大地減緩衰老速度 (Willcox and Willcox, 2014)。CR也可減少生長激素、胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF1)等生長因子的釋放，這些生長因子已被證明可加速許多生物體的衰老并增加其死亡率。

　　雖然幾乎所有的肥胖者都知道，健康的減肥可以降低他們患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)，提高他們的生命健康程度，但大多數(shù)人還是“又饞又懶”，這可能是因?yàn)閷κ孢m的強(qiáng)烈滿足大大超過了生活方式改變帶來的潛在好處，這也促進(jìn)了長壽藥物的產(chǎn)生，正所謂 “懶惰促進(jìn)科技進(jìn)步”。

做一個(gè)快樂的素食主義者 (圖片來源：視覺中國)

　　我們研究衰老的目的是避免或者延緩時(shí)間加諸于機(jī)體的損傷，改善人類的健康水平和延長人類的壽命一直是我們的夢想。

　　上個(gè)世紀(jì)以來，由于醫(yī)療進(jìn)步和公共衛(wèi)生系統(tǒng)的改善以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的提升，人類實(shí)現(xiàn)了預(yù)期壽命的顯著增長。但是“健康壽命”的增長速度與實(shí)際壽命的增長速度并不同步。人類的壽命確實(shí)得到了延長，但衰老帶來的功能衰退、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病，糖尿病綜合征等年齡相關(guān)性疾病并沒有得到改善。

　　在未來的科研中，科學(xué)家們對壽命的探索也不再局限于單純的長壽通路的研究，而更多地致力于健康表型的機(jī)制探究。我們追求長壽，但更加期望的是健康的老去。

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