中國科學院院士張永蓮是雄激素作用原理研究領域的重要開拓者，花甲之年進入男性生殖基因調控研究處女地，鮐背之年再入基礎科學臨床應用領域，為探究生命起源、提高人口出生質量，一生鉆研，上下求索。
在近兩個小時的采訪中，張永蓮經常說“這個是蠻有意思的”，眼中閃著明亮的光?！盀槭裁垂u不會下蛋?這是基因表達嚴格調控的結果。有的基因我們需要打開，有的基因我們需要關掉，但首先得了解它?！?/p>
從雄激素作用原理研究，到男性生殖基因調控，再到精子健康研究，88歲的張永蓮步履不停，“中國作為人口大國，在生殖健康上應有一些原創(chuàng)性的成果!”秉承這一信念，她正進軍新領域，將基礎科學和臨床應用結合起來，讓更多百姓和家庭受益。
張永蓮 中國科學院院士，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員，我國雄激素作用原理研究領域的重要開拓者，分子內分泌學家
Q:您從小就立志當科學家嗎?從事科研的動力源自哪里?
A:我不太喜歡做重復性的工作，因此1957年9月，我從上海復旦大學化學系有機化學專業(yè)畢業(yè)，填寫工作分配志愿時，在三個選項里都寫著科研、科研、科研，但地點那一欄我沒填，心想只要做科研到哪兒都行。畢業(yè)后，我被分配到當時的中國科學院上海生理生化研究所。
我從小是個乖乖女，念書挺好，因此得到父母和親朋好友的贊揚。工作后，我努力完成任務，能得到領導和同事的認可就感到心滿意足。直到1983年出國進修，看到國內科研水平與國外的差距，我就像變了個人。強烈的民族自尊心讓我意識到，一定要努力為國爭光，改變落后面貌，不能讓別人看不起。從此我從事科研的動力更足了。
Q:“做科研就要做第一個到達山頂?shù)娜恕?，您為何這樣說?
A:這句話其實是我當時在英國進修時的實驗室主任馬爾克姆(Malcome)說的，他的話改變了我的科研道路，解決了我努力地該做什么樣的科研才能利國利民的問題。
馬爾克姆有次問我回國后做什么?我說可能作為課題組長會帶領一批人繼續(xù)做雄激素調控基因轉錄的機制。他很坦率地跟我說：“你自己做組長還不行，因為你習慣于被動接受任務，應該把精力放在重大的科學關鍵問題上。作為組長要能創(chuàng)新地主動提出重大的關鍵科學問題，帶領大家一起去完成?！彼e例說，“別人爬山，只顧著爬到山頂，但你卻是爬一個臺階，就要把這個‘臺階’研究得很全面再去爬第二個，你還在精心地做漂亮的‘臺階’，而別人已經爬到了山頂，拿到第一了!”這句話真是良藥苦口啊!我一直以為做得完美是好事，但沒想到，我的優(yōu)點用錯了地方，問題正是小事求完美，卻忽略了更大的事情。我受益頗深，從此痛下決心，爭做第一個到達山頂?shù)娜恕?/p>
Q:黨的二十大報告突出強調要加強基礎研究、突出原創(chuàng)、鼓勵自由探索。請您談談從事基礎研究60多年的感受，并給年輕的科學家們一些建議。
A:1985年我從英國回到國內，延續(xù)與英國實驗室的合作，繼續(xù)探討雄激素對大鼠前列腺PSBP基因的轉錄作用。我們堅持使用當時最先進的技術，如轉基因小鼠模型、RNA探針測定細胞核內的原始轉錄子、足跡分析、凝膠帶阻滯分析核小體排列分析等，攻克了很多難關，經過8年艱苦鏖戰(zhàn)，終于在1993年取得突破性進展，研究成果獲中國科學院自然科學獎一等獎。
我常和我的學生們說，一定要樹立勇攀科學高峰的決心，用創(chuàng)新的思路、多學科的合作去解決難題。除了選擇富有挑戰(zhàn)性、難度高、關乎國計民生的研究課題外，首先不要走老路，要從創(chuàng)新的思路，利用最先進的技術去切入，認清科學是老老實實的學問，來不得半點虛假和浮夸。在前進道路上要放棄個人得失，埋頭苦干、甘于寂寞、堅韌不拔，爭做第一個到達山頂?shù)南蠕h。
張永蓮和同事們討論實驗結果
Q:2001年您在《科學》雜志發(fā)表論文，引起國內外轟動?！犊茖W》雜志這樣評價：“一粒藥片可以代替避孕套!中國科學家的這項研究，為這一夢想帶來了可能，開辟了道路!”這是否標志著在這一領域您第一個到達了山頂?
A:1995年，美國北卡羅來納州立大學生殖生物學實驗室在人類基因組庫中發(fā)現(xiàn)了一個孤兒受體。他們迫切想了解這個孤兒受體在精子生成中起的作用，期望通過與中國的合作來解決問題，他們找到了我，我開始研究精子生成的分子過程。
女性避孕藥的發(fā)明被認為是20世紀最重要的科技進步之一，不但讓女性擁有了對生育的控制權，而且改變了女性的家庭和社會地位。但避孕行為需男女雙方配合，所以我一直想找到研發(fā)男性避孕藥的突破口。
1998年，我在文獻中了解到，精子雖然在睪丸中生成，但并沒有獲得功能，只有經過旁邊的一個組織——附睪，精子才會得到運動和受精的能力。當時，附睪研究還很落后，只有組織學、細胞學層面有一些研究，分子學層面的研究幾乎空白。我心想，何不去研究附睪中的基因，如果能找到影響精子成熟的開關，通過小分子控制它的表達，不讓精子成熟，這不就實現(xiàn)避孕了嗎?況且，當時在附睪領域只有15個基因被克隆了，因此用分子克隆的新技術切入不失為一個創(chuàng)新之舉。
我們運氣比較好，在大鼠附睪中克隆了很多個新基因片段，其中有一個特異表達的新基因是一個天然的抗菌肽，而且與精子成熟有關。該論文發(fā)表在2001年3月《科學》雜志上，引起了國際反響。后來我了解到，這是附睪研究領域第三篇“C-N-S”文章，也是中國人在微觀生物學領域的第一篇“Science”文章。
Q:您提到“運氣”，在科研空白領域研究中發(fā)現(xiàn)“新世界”，是運氣多一些，還是努力多一些?
A:科學絕不能光靠運氣。我在《科學》雜志上發(fā)表論文后，全世界的科學家都開始在附睪組織中尋找抗菌肽，最后竟然找到53個。那么問題來了，為什么附睪這么小的組織竟有這么多抗菌肽?
隨后我們不斷研究探索，發(fā)現(xiàn)有的抗菌肽控制精子啟動，有的控制精子直走、不能打轉，就像汽車啟動，需用鑰匙打開、需要踩油門，這個工作是很有意義的，因為它擴張了這類抗菌肽家族成員不僅能殺菌，而且還與精子運動能力的獲得相關，故論文得以于2004年5月在《自然—細胞生物學》發(fā)表。隨著一項又一項成績獲得國際認可，我欣慰地看到，在這一研究領域，中國科學家的學術地位和學術話語權發(fā)生了重要變化。
Q:您怎樣理解“科學無國界，但科學家有祖國”?
A:2001年我當選為中國科學院院士，我便開始研究院士章程，作為一名院士，要關心整個國家在該領域的發(fā)展，起到引領、組織的作用。工作鋪開后我發(fā)現(xiàn)，單打獨斗已不足以解決新的問題，需要不同領域的科研力量集合攻關才能有所突破。
一次國際會議的間隙，我問外國朋友，如何團結大家的優(yōu)勢力量做一件大事情?他們說“你的想法是非常理想的，但我們這里無法進行”。因為在國外，基金都是每個項目組各自申請，需要?？顚Ｓ茫挥形覀儑揖哂屑辛α哭k大事的制度優(yōu)勢?？紤]到精子發(fā)生是由精祖細胞經過有絲分裂后成為精母細胞，再進行減數(shù)分裂后成為圓精子細胞，再進行變形成為有頭有尾的精子。這一復雜有序的過程是如何調節(jié)控制的?這是生命科學中的重大問題，需要多團隊、多學科交叉合作才可能完成。2007年，在上海市科委支持下，我主持成立了上海市分子男科學重點實驗室。
目前，這個實驗室做得很不錯，和國際上許多實驗室有合作課題，為我國附睪與精子相關的功能基因組學和男性不育研究作出了杰出貢獻，我們還帶領更多年輕科學家為我國生殖生物學研究沖向世界前列不斷努力。盡管科學是造福整個人類的，但如果沒有強大的祖國做支撐，沒有我們國家集中力量辦大事的制度優(yōu)勢，要想快速占領世界科學高地和制高點是非常難的。
張永蓮始終堅持學習，并積極參與實驗，為年輕人成長充當一塊鋪路石
Q:附睪功能基因研究課題的現(xiàn)實意義是什么?
A:生殖健康關乎人口高質量發(fā)展，關乎國計民生和國運興衰。附睪功能基因組研究課題不僅為男性避孕藥的研制提供可能，而且對男性不育癥診治和性傳播疾病防治提供了理論指導?？茖W就是了解自然的過程，然后為我所用。不同的細胞表達不同的基因，從而行使不同的功能。疾病就是某些細胞的基因表達失控了，如腫瘤細胞就是一些負責細胞分裂增殖的基因本應該關閉，結果又在工作了，就成了癌細胞。我們治療的方法就是把它關掉，不讓它工作，就沒有癌細胞了。有的不該關掉的基因就需要打開，這就是研究基因表達調控的好處。
Q:您在科研過程中一定遇到過很多困難，是如何克服的?
A:回憶起最難的那段時間，我做夢都在做實驗。有時候夜晚醒來，便把夢里的想法記錄在手邊的信封、紙片上，次數(shù)多后，我把夢里的這些“點子”記錄在一個小本子里，命名為“靈光一閃的瞬間”。后來發(fā)現(xiàn)有一兩個“點子”竟是一些先進理念的雛形呢!面對挫折，就是專注去做，耐住性子，經過量的變化，終會有質的突破。
Q:您已近鮐背之年，但提起科研依舊神采飛揚。您是否曾在意過自己的年齡?
A:我沒有在意過年齡，也從沒想過什么年齡要干什么事情，只想著自己想干什么事情。我希望在我的有限生命里，能把我的基礎研究盡快應用到臨床上去，為提高我國人口出生質量盡己所能貢獻力量。
2018年退休后，沒有什么基礎科研壓力了，我就開始關心臨床。隨著國家生育政策調整，不少大齡女性要生二孩三孩。我發(fā)現(xiàn)，30多歲的女性促排卵后一次可以有十多個卵泡，但40歲以上的女性有一兩個就了不起了。如果這時候精子質量不高，并且有可能帶有遺傳病，那就糟糕了。在實驗室做研究，雖然能夠分辨出精子質量，但已經被我檢測時用掉了。接下來我希望能夠通過無創(chuàng)的檢測手段去辨別精子質量，避免人口出生缺陷，把基礎科學真正應用到臨床上。
Q:您說您還要進軍新的領域，能否介紹一下具體情況呢?
A:從1978年起我一直在做激素調節(jié)基因，但這些激素都是化學分子，不是天然的。我們人體進化到現(xiàn)在，應該有一些調控的小分子，比如腸道微生物。2006年，美國啟動微生物組計劃，隨后全世界都開始研究微生物。2019年5月底，《科學》雜志同一期發(fā)表了三篇菌群和身體健康關系的論文，包括腸道微生物和糖尿病、陰道菌群和早產流產、腸道微生物與炎癥性腹瀉等。看文獻的時候我就特別感慨，人的身體是多么精細啊，小小的微生物也能像基因一樣調控身體。但微生物方面我不是很懂，所以我每天都在堅持學習，并積極參與實驗，為年輕人在微生物與健康的相互關系探索中充當一塊鋪路石。
原載于中國婦女 2023年12月30日
